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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 深部静脈血栓症のリスクを有する患者

     本剤により深部静脈血栓症が発現、増悪することがある。,

  2. 9.1.2 HIVに感染している患者

     本剤によりHIVウイルスが増加することがある。

• 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉
  1. 9.1.3 心疾患又は心電図異常を有する患者

     本剤により重篤な不整脈等が発現又は悪化し心停止に至るおそれがある。,,,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、少なくとも投与開始予定の4週間前、2週間前及び投与直前に妊娠検査を実施し、検査結果が陰性であることを確認後に投与を開始すること。また、妊娠していないことを定期的に確認するために、間隔が4週間を超えないよう妊娠検査を実施すること。さらに、投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認するとともに定期的に妊娠検査を行うこと。本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。,
2. 9.4.2 男性には、投与開始から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉を行わせないこと。ヒト精液中への移行が報告されている³⁾。,
3. 9.4.3 本剤投与開始から投与終了4週間後までは、精子・精液の提供をさせないこと。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤はヒトで催奇形性（サリドマイド胎芽病）が認められている。,,,,,,

投与終了4週間後までは授乳を避けさせること。ウサギにおいて乳汁中への移行が報告されている⁴⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 催奇形性（サリドマイド胎芽病）（頻度不明）

   妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

2. 11.1.2 深部静脈血栓症、肺塞栓症（いずれも頻度不明）

   ,

3. 11.1.3 脳梗塞（頻度不明、頻度不明、8.6%）
4. 11.1.4 末梢神経障害（37.8%、頻度不明、17.1%）

   不可逆性の末梢神経障害があらわれることがあるので、手足のしびれ、うずき、痛み、灼熱感等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 骨髄機能抑制（67.6%、頻度不明、17.1%）

   好中球減少、白血球減少、赤血球減少（貧血）、血小板減少等があらわれることがある。

6. 11.1.6 感染症（5.4%、頻度不明、14.3%）

   肺炎等の重篤な感染症があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明、頻度不明、5.7%）

   異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 消化管穿孔（2.7%、頻度不明、頻度不明）、腸閉塞（頻度不明、頻度不明、2.9%）、イレウス（頻度不明、頻度不明、2.9%）

   致死的な消化管穿孔があらわれることがある。

9. 11.1.9 虚血性心疾患（2.7%、頻度不明、2.9%）、冠攣縮（頻度不明、頻度不明、2.9%）
10. 11.1.10 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）（いずれも頻度不明）

    発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 嗜眠状態（頻度不明）、傾眠（54.1%、頻度不明、17.1%）、鎮静（頻度不明）
12. 11.1.12 痙攣（頻度不明）

    間代性痙攣、緊張性痙攣等の発作があらわれることがある。

13. 11.1.13 起立性低血圧（頻度不明）

    めまい等の症状が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

14. 11.1.14 不整脈（21.6%、頻度不明、51.4%）、心不全（頻度不明、頻度不明、2.9%）

    心停止、洞停止、失神、徐脈（洞性徐脈）等の不整脈、心不全（うっ血性心不全）等があらわれることがある。不整脈等の徴候又は症状があらわれた場合には、適切な処置を行い、少なくともそれらの徴候・症状が軽快・回復するまで観察すること。,,,

15. 11.1.15 甲状腺機能低下症（頻度不明）

16. 11.1.16 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

    異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

17. 11.1.17 肝機能障害（13.5%、頻度不明、5.7%）

    AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

やむを得ず本剤を脱カプセル調剤する場合には、医療関係者の曝露を防止するために安全キャビネット内で調製を行うこと。

服用時にはカプセルは開けずに服用するよう患者を指導すること。

1. 15.1.1 未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした海外臨床試験において、サリドマイドとメルファラン及びプレドニゾン併用群で対照群（レナリドミド及びデキサメタゾン併用群）と比較して急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群の発現割合が高かったとの報告がある。
2. 15.1.2 クロウ・深瀬（POEMS）症候群患者を対象とした国内臨床試験において、固形がんが発現している。
3. 15.1.3 *サリドマイドを使用した患者で、進行性多巣性白質脳症（PML）が発現したとの報告がある³¹⁾。

日本人閉経後健康女性に50mg（n=11）、100mg（n=11）、200mg（n=6）のサリドマイドを1日1回7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度を表1及び図1に示す⁵⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人閉経後健康女性11例にサリドマイド100mgを空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、C_max、AUC及びt_1/2に食事摂取による影響は認められなかったが、T_maxは食事摂取により約1時間の有意な延長が認められた⁶⁾。

妊娠マウスに¹⁴C-サリドマイドを単回経口投与した場合、放射能濃度は、大部分の臓器において広く分布し、他の臓器に比べ消化管壁・肝臓・腎臓が高く、心筋もわずかに高かった^7),8)。妊娠したウサギ⁹⁾及びサル¹⁰⁾への経口投与で胎児からサリドマイドが検出された。また、乳汁中（ウサギ）⁴⁾及び精液中（外国人データ）³⁾からサリドマイドが検出されることが報告されている。
（+）-（R）-サリドマイド及び（-）-（S）-サリドマイドのヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ55%及び66%であったと報告されている¹¹⁾（in vitro）。
（+）-（R）-サリドマイド及び（-）-（S）-サリドマイドの血液/血漿中濃度比は、それぞれ0.86及び0.95であり、血球分配比は、それぞれ0.58及び0.87であったと報告されている¹¹⁾（in vitro）。,,,

サリドマイドは非酵素的な加水分解を受け、多数の加水分解物が生成した¹²⁾。ヒトの血漿中や尿中から加水分解物が確認されたが、水酸化物は僅かであったと報告されている^{13),14),15),16),17)}（外国人データ）。

サリドマイドをウサギ及びラットに経口投与した後、体内からの放射能の排泄は、主に尿中であった^9),18)。また、未変化体であるサリドマイドの尿中排泄は、ウサギ及びサルで僅かであり、尿中ではほとんどが代謝物であった¹⁰⁾。いずれの試験でもサリドマイドの腎臓からの排泄は低いと報告されている。

• 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     治療抵抗性多発性骨髄腫患者に、サリドマイドとして1日100mg～400mgを16週間単独投与した国内臨床試験では、本剤が投与された37例における軽度寛解以上の有効率は32.4%（12/37）であった。なお、国内臨床試験では、デキサメタゾンを含む他の抗悪性腫瘍剤との併用は行われていない¹⁹⁾。

     表1. 投与16週後の有効率

     寛解度	部分寛解	軽度寛解	不変	悪化	判定不能
     例数 （%）	5 （13.5%）	7 （18.9%）	12 （32.4%）	6 （16.2%）	7 （18.9%）

     本剤を投与された37例全例において副作用が認められた。主な副作用は、便秘（62.2%）、眠気（54.1%）、口内乾燥（43.2%）等であった。臨床検査値の異常変動は、35例（94.6%）に認められた。

• 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（自己末梢血幹細胞移植非適応患者）

     自己末梢血幹細胞移植の適応とならないクロウ・深瀬（POEMS）症候群患者24例に、本剤（隔日100mg～1日200mg）又はプラセボをデキサメタゾン併用^注3)下で24週間（6サイクル）投与した二重盲検比較試験期において、本剤群の血清VEGF減少率はプラセボ群と比較して有意に高く、本剤によるデキサメタゾンへの上乗せ効果が認められた。また、徒手筋力試験の合計スコアにおいて本剤群に改善が認められた²⁹⁾。

     表2. 投与24週後の血清VEGF減少率（FAS^注4)/PPS^注5)LOCF^注6)）

     投与群	例数	ベースラインからの減少率	群間差
     			95%信頼区間	p値
     本剤群	13	0.388±0.135	0.409 （0.020-0.799）	0.040
     プラセボ群	11	-0.021±0.149
     最小二乗平均値±標準誤差

     注3) 4週間を1サイクルとしてデキサメタゾン（12mg/m²、最大20mg/日）を各サイクルの2～5日目に経口投与
     注4) Full analysis set
     注5) Per protocol set
     注6) Last observation carried forward
     （中止例及び長期試験期への早期移行例の欠測値は、中止時/早期移行時の直前の規定ビジットでの測定値で補完）

     また、二重盲検比較試験期から移行した患者23例に本剤（隔日100mg～1日300mg）を48週間（12サイクル）投与した長期試験期において、血清VEGF減少率（平均値±標準偏差［95%信頼区間］（例数））はサイクル1終了時が0.0441±0.27362［-0.08044、0.16866］（21例）で、サイクル4終了時は0.0635±0.48305［-0.16934、0.29631］（19例）、サイクル8終了時は0.2848±0.36547［0.07375、0.49578］（14例）と減少率は上昇した。その後も減少率は維持し、終了時の減少率は0.2782±0.40101［0.04666、0.50974］（14例）であり、長期投与による血清VEGF値の改善が確認された²⁹⁾。
     二重盲検比較試験期および長期試験期を通じて本剤を投与された25例中23例（92.0%）において副作用が認められ、主な副作用は便秘（60.0%）、洞性徐脈（44.0%）、末梢性感覚ニューロパチー（20.0%）であった。臨床検査値の異常変動は10例（40.0%）に認められた。洞性徐脈は100mg隔日投与（25例）で5例（20.0%）、100mg連日投与（24例）で2例（8.3%）、200mg連日投与（24例）で4例（16.7%）認められた。また、心停止、心不全が200mg連日投与で各1例（4.2%）、プリンツメタル狭心症（冠攣縮）、洞停止、失神が300mg連日投与（7例）で各1例（14.3%）認められ、これらは全て重篤な事象であった。,

  2. 17.1.3 国内第Ⅱ相試験（自己末梢血幹細胞移植適応患者）

     クロウ・深瀬（POEMS）症候群患者に、大量化学療法を伴う自己末梢血幹細胞移植療法の前治療として本剤（隔日100mg～1日300mg）、デキサメタゾン（20mg/日、1-2サイクル：2～5、16～19日目、3-6サイクル：2～5日目）を24週間（6サイクル）投与した国内臨床試験において、本剤が投与された10例における24週後の血清VEGF減少率は0.69±0.33（平均値±標準偏差）、中央値は0.85（範囲：0.0-1.0）であり、血清VEGF値の改善が認められた²⁹⁾。
     本剤を投与された10例中10例（100%）において副作用が認められ、主な副作用は便秘（90.0%）、洞性徐脈（50.0%）であった。臨床検査値の異常変動は2例（20.0%）に認められた。洞性徐脈は100mg隔日投与（10例）で2例（20.0%）、100mg連日投与（10例）で2例（20.0%）、200mg連日投与（9例）で1例（11.1%）認められた²⁹⁾。

• 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉

  血管新生抑制、サイトカイン産生抑制、細胞接着因子発現抑制、免疫調節、アポトーシス誘導及び細胞増殖抑制作用が報告されているものの、作用機序は十分に解明されていない。

• 〈らい性結節性紅斑〉

  炎症性サイトカイン産生抑制、接着因子発現抑制、好中球の接着抑制、免疫調節、抗体産生抑制作用が報告されているものの、作用機序は十分に解明されていない。

• 〈クロウ・深瀬（POEMS）症候群〉

  直接的な抗腫瘍作用やVEGFをはじめとするサイトカイン産生抑制作用が推定されるが、作用機序は十分に解明されていない。

1. 18.2.1 サリドマイドは、ウサギ角膜においてbFGFにより誘導される血管新生を抑制した²⁰⁾。
2. 18.2.2 サリドマイドは、LPS刺激したヒト単球からのTNF-α産生を抑制し²¹⁾、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞とヒト骨髄ストローマ細胞との共培養により亢進するIL-6産生を抑制した²²⁾（in vitro）。
3. 18.2.3 サリドマイドは、多発性骨髄腫患者の末梢血中のナチュラルキラー細胞数を増加させた²³⁾。また、T細胞受容体刺激によるヒトT細胞からのIL-2及びIFN-γ産生を亢進させ、IL-2依存的にT細胞（特に細胞障害性T細胞）の増殖を促進させた²⁴⁾（in vitro）。
4. 18.2.4 サリドマイドは、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞に対してアポトーシス誘導と細胞増殖抑制を示した²⁵⁾（in vitro）。

1. 18.3.1 サリドマイドは、SAC刺激したヒト末梢血単核細胞からのTNF-α及びIL-12産生を抑制した²⁶⁾（in vitro）。また、Fc受容体刺激及びTLR2刺激したヒト単球からのIL-1β産生を抑制した²⁷⁾（in vitro）。
2. 18.3.2 サリドマイドは、IL-1β及びIFN-γ刺激したヒト臍帯静脈内皮細胞からのE-selectinの発現増加及び好中球接着亢進を抑制した²⁷⁾（in vitro）。
3. 18.3.3 サリドマイドは、T細胞受容体刺激によるヒトT細胞及びCD8陽性細胞からのIL-2産生を亢進した²⁴⁾（in vitro）。
4. 18.3.4 サリドマイドは、PWM刺激したヒト末梢血単核細胞からのIgM及びIgG産生を抑制した²⁸⁾（in vitro）。