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1. 9.1.1 本剤の成分又は他の血液凝固第Ⅷ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   じん麻疹、悪寒、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 調製前に室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。
3. 14.1.3 他の製剤と混合しないこと。
4. 14.1.4 溶解した液は暗所で常温（15～25℃）にて3時間保存することができる。3時間以内に使用しない場合は、廃棄すること。
5. 14.1.5 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

溶解した液は、無色澄明で沈殿を認めない。沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。

1. 14.3.1 本剤を患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保管することが望ましいが、常温（15～25℃）で保存することもできる。常温で保存した場合は、使用期限を超えない範囲で3カ月以内（250IUバイアルのみ1カ月以内）に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
2. 14.3.2 子供による誤用を避けるため、薬剤の保管には十分注意すること。
3. 14.3.3 光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
4. 14.3.4 使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従うこと。

本剤はVon Willebrand因子を含んでいない。

1. 16.1.1 18歳以上の患者

   18歳以上の治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）を対象に、本剤60±5IU/kgを単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   薬物動態パラメータ	日本人9例	外国人38例
   AUCnorm（h・IU/mL/（IU/kg））	0.33±0.17	0.30±0.10
   T1/2（h）	17.3±4.9	15.3±3.8
   IVR（%/IU/kg）	1.66±0.54	1.80±0.39
   CL（mL/h/kg）	3.75±1.66	3.89±1.69
   Vss（mL/kg）	76.1±17.0	72.1±16.5
   凝固一段法による測定　平均±SD

2. 16.1.2 小児

   2～12歳の治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）を対象に、本剤50IU/kgを単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   薬物動態パラメータ	2～5歳外国人13例	6～12歳外国人13例
   AUCnorm（h・IU/mL/（IU/kg））	0.22±0.10	0.26±0.06
   T1/2（h）	11.9±5.4	13.1±2.6
   IVR（%/IU/kg）	1.57±0.17	1.64±0.38
   CL（mL/h/kg）	5.41±2.32	4.05±0.92
   Vss（mL/kg）	68.3±10.4	66.1±16.0
   凝固一段法による測定　平均±SD

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲb相試験（18歳以上の患者）
   1. (1) 定期的な投与に関する有効性

      治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）56例（日本人10例）を対象に、第Ⅰ期では本剤30～40IU/kgを隔日又は週3回で投与した。その後、第Ⅱ期では患者個人の薬物動態及び出血状況等を考慮し、本剤65IU/kg以下の用量で、週2回以下の投与間隔に調節可能とした。投与間隔は、患者個人の薬物動態データからFⅧ活性トラフ値が1%（1IU/dL）に維持できる最長の間隔とされ、投与量は、自然出血の頻度及び重症度に応じて約5IU/kgを増量可能とし、増量後も出血する場合は投与間隔を短くした。投与間隔は最長5日まで延長された。評価期間ごとの年換算出血率は以下のとおりであった³⁾。

      評価期間	投与間隔		例数	平均値±標準偏差	中央値［範囲］
      第Ⅰ期	隔日又は週3回		56	3.85±6.98	0［0, 24.7］
      第Ⅱ期	全体		56	4.67±6.46	2.04［0, 26.8］
      		週2回超	27	4.52±5.97	2.1［0, 25.9］
      		週2回以下、5日間以内	29	4.82±6.98	2.0［0, 26.8］

   2. (2) 周術期の止血効果

      治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）6例（日本人1例）で実施された12件の手術（大手術8件、小手術4件）で、手術前後に本剤が投与された。全体の有効性評価は、評価の得られた11件すべてが「著効」又は「有効」と評価された⁴⁾。

   3. (3) 安全性

      安全性解析対象集団58例（日本人11例）のうち1例（外国人）に3件の副作用（胸痛1件、浮動性めまい2件）が発現した⁵⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（小児）
   1. (1) 定期補充療法

      2～12歳の外国人で治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）59例を対象に、定期補充療法として本剤を隔日又は週3回、少なくとも6カ月間投与した。年換算出血率の平均値（±SD）は、4.12（±5.22）、中央値は1.90（範囲：0-20.7）であった²⁾。

   2. (2) 出血時の止血効果

      治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）59例のうち、32例で発現した108件の出血エピソードが本剤で治療された。止血成功と評価された割合（著効又は有効）は、82.4%であり、81.3%の出血エピソードは、本剤の1～2回の投与で止血した²⁾。

   3. (3) 安全性

      安全性解析対象集団59例のうち2例に2件の副作用（背部痛、頭痛）が発現した²⁾。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験（12～65歳の患者）
   1. (1) 出血時の止血効果

      12～65歳の外国人で治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%以下）22例を対象に、本剤の出血時補充療法を評価した。22例で発現した計986件の出血エピソードで本剤が投与された。986件の出血エピソードのうち、642件（65%）が自然出血、341件（35%）は外傷性出血、3件（0.3%）が他の理由による出血であった。出血エピソードの治療時における本剤投与1回当たりの平均投与量は32IU/kgであった。止血成功と評価された割合（著効又は有効）は、94.4%であり、96.8%の出血エピソードは、本剤の1～2回の投与で止血した³⁾。

   2. (2) 安全性

      本剤に関連した副作用は発現しなかった⁴⁾。

4. 17.1.4 海外第Ⅲb相試験（18歳以上の患者）
   1. (1) 定期的な投与に関する有効性

      治療歴のある重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）66例を対象に、本剤30～40IU/kgを隔日又は週3回で投与した。その後、患者の薬物動態及び出血状況等を考慮し、本剤60～80IU/kgの投与量で、投与間隔の延長が検討され、最長5日間隔まで延長された。年換算出血率の平均値（±SD）及び中央値（範囲）は、投与間隔延長した場合を含む全体（66例）で、3.05±13.43及び0（範囲：0-106.9）であった⁴⁾。

   2. (2) 安全性

      安全性解析対象集団66例のうち1例に2件の副作用（倦怠感、浮動性めまい）が発現した⁴⁾。

5. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験（治療歴のない患者）
   1. (1) 免疫原性

      外国人で治療歴のない重症血友病A患者（第Ⅷ因子活性が1%未満）108例（月齢中央値：9.5カ月、範囲：0-146カ月）を対象に、本剤の免疫原性を検討した。本剤の投与方法としては定期補充療法（20～50IU/kg）が推奨されたが、出血時補充療法も可能であり、試験参加期間（曝露日数）は100日と計画された（最大5年間）。本剤投与後にインヒビター検査を実施した105例のうち、28例（26.7%；95% CI：18.5-36.2）でインヒビターが発現した⁴⁾。

   2. (2) 安全性

      安全性解析対象集団108例のうち45例で計70件の副作用が発現した。最も頻度の高かった副作用はインヒビターの発生25.9%（28例）であった。

本剤は血液凝固第Ⅷ因子の欠乏を一時的に補正することにより、出血傾向を抑制する。

血友病Aモデルのイヌにおいて、本剤の静脈内投与により止血効果が認められた。