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1. 9.1.1 活動性消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管狭窄のある患者

   本剤の主な副作用は消化器症状のため、これらの疾患に影響を及ぼすおそれがある。

2. 9.1.2 腸管憩室のある患者

   腸管穿孔を起こした例が報告されている。

3. 9.1.3 腹膜炎又は腹部外科手術の既往歴のある患者

   イレウスを起こした例が報告されている。

4. 9.1.4 消化管潰瘍又はその既往歴のある患者

   症状が悪化又は再発した例が報告されている。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   重度の肝機能障害を有する患者は臨床試験では除外されている。胆汁排泄が著しく低下しているおそれのある重度の肝機能障害患者では、注意深く観察すること。本剤は主に胆汁中に排泄される。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。妊娠ラットに高用量のランタンを妊娠6日から分娩後20日まで投与した試験において、児の体重低値及び一部の指標で発達の遅れが認められたとの報告がある¹⁾。また、妊娠ウサギに高用量のランタンを投与した試験において、母動物の摂餌量及び体重の減少、着床前後の死亡率の増加、並びに胎児の体重低値がみられたとの報告がある²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおいてランタンの乳汁への移行が報告されている³⁾。

投与しないことが望ましい。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 腸管穿孔、イレウス（いずれも頻度不明）

   これらの病態を疑わせる持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には、投与を中止し、腹部の診察やCT、腹部X線、超音波等を実施すること。

2. 11.1.2 消化管出血、消化管潰瘍（いずれも頻度不明）

   吐血、下血及び胃、十二指腸、結腸等の潰瘍があらわれることがある。異常が認められた場合には、腹部の診察や内視鏡、腹部X線、CT等を実施すること。

1. 14.1.1 本剤は舌の上で唾液を浸潤させた後、舌で軽くつぶし、崩壊後唾液のみで服用可能である。また、少量の水で服用することもできる。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤服用患者の腹部X線撮影時には、ランタンが存在する胃腸管にバリウム様の陰影を認めることがある。

*胃腸管にランタンの沈着又は薬剤残留物が認められることがある。胃・十二指腸の粘膜におけるランタンの沈着は、内視鏡により様々な大きさ及び形の白っぽい病変として確認されている。また、ランタンが沈着した胃・十二指腸の粘膜では、慢性又は活動性炎症、腺萎縮、再生性変化、小窩過形成、腸上皮化生、新生物など様々な病理学的特徴が確認されたとの報告があるが、ランタンの沈着との関連性は明らかではない。

動物における薬物動態試験において、本剤の反復経口投与により、他の組織に比べて特に骨、消化管及び肝臓でランタン濃度が高く推移し、消失も遅延していた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男子8例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠250及び1,000mgを単回投与した際のランタンの薬物動態パラメータを表に示した⁴⁾。

   投与量	Cmax (ng/mL)	tmax※ (h)	t1/2 (h)	AUC (ng・h/mL)
   250mg	0.156	4.00	7.78	1.56
   1,000mg	0.192	5.25	19.18	3.69
   幾何平均値　※：中央値

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男子9例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠1,000mgを1日3回^注）10日間反復投与したときの定常状態における血漿中ランタン濃度は、投与後6時間目に最高値に達し、C_max及びAUC_(0-8)はそれぞれ0.558ng/mL及び3.67ng・h/mLであった^5),6)。

3. 16.1.3 その他

   炭酸ランタンOD錠500mg「フソー」とホスレノール顆粒分包500mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は1包（ランタンとして500mg）健康成人男子［水なし服用10名、水で服用10名］に1日3回4日間食直後に反復経口投与（4日目のみ朝食直後に単回投与）し、最終投与後血漿中ランタン濃度を測定した。その結果、炭酸ランタンOD錠500mg「フソー」を水なし又は水で服用した場合においても得られた両剤の薬物動態パラメータは類似したものであった⁷⁾。

炭酸ランタン水和物チュアブル錠1,000mg単回経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティーは0.002%未満であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血液透析患者1,359例（炭酸ランタン水和物682例、標準療法群677例）を対象として炭酸ランタン水和物チュアブル錠を1日3,000mg^注）まで最長2年間投与した海外長期投与試験において、測定が可能であった28例における骨中ランタン濃度は投与開始前80.9±59.8ng/g、投与開始2年後1,855.3±1,338.3ng/gであり、同患者の血漿中ランタン濃度（投与開始前：0.0±0.07ng/mL、投与開始2年後：0.5±0.65ng/mL）よりも高かった⁹⁾（外国人データ）。
2. 16.3.2 In vitro試験において、ランタンのヒト血漿タンパク結合率は高かった（99.7%）¹⁰⁾。

炭酸ランタン水和物は体内で代謝を受けない。in vitro代謝試験において、ランタンは1A2、2C9/10、2C19、2D6及び3A4/5の各CYP分子種に対して阻害作用を示さなかった¹¹⁾。

1. 16.5.1 単回投与

   日本人健康成人男子8例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠250及び1,000mgを単回投与した際の尿中ランタン濃度は極めて低かった。また、120時間目までの糞中回収率はそれぞれ59.5%、66.9%であった⁴⁾。

   投与量	糞中回収率※ (%)
   250mg	59.5
   1,000mg	66.9
   ※ : 算術平均値

2. 16.5.2 反復投与

   日本人健康成人男子9例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠1,000mgを1日3回^注）10日間反復投与した際の投与後264時間までにすべての被験者から平均で投与量の0.0000164%が尿中に排泄され、投与したランタンの約60%が糞中から回収された⁵⁾。

注) 承認された最高用量は1日2,250mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験

   高リン血症を呈する血液透析患者259例（炭酸ランタン水和物チュアブル錠126例、沈降炭酸カルシウム133例）を対象とした比較試験において、炭酸ランタン水和物チュアブル錠を1日750mgから投与を開始し、1日2,250mgまで適宜増減した。その結果、血清リン濃度（Mean±SD）は、投与開始時8.35±1.38mg/dLから投与終了時5.78±1.44mg/dLと低下が認められた。また、血清カルシウム濃度（Mean±SD）は、投与開始時9.02±0.69mg/dL、投与終了時9.22±0.61mg/dLと変化は認められず、炭酸ランタン水和物チュアブル錠の臨床的有用性が確認された。副作用（臨床検査値異常を含む）は126例中29例（23.0%）に認められた。主な副作用は、嘔吐14例（11.1%）、悪心12例（9.5%）、胃不快感4例（3.2%）、上腹部痛3例（2.4%）、便秘2例（1.6%）等であった^12),13)。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相一般臨床試験

   高リン血症を呈する腹膜透析患者45例を対象として炭酸ランタン水和物チュアブル錠を1日750mgから投与を開始し、1日2,250mgまで適宜増減した結果、血清カルシウム濃度を上昇させることなく血清リン濃度（Mean±SD）が投与開始時7.16±1.21mg/dLから投与終了時5.54±1.31mg/dLと低下した。副作用（臨床検査値異常を含む）は45例中7例（15.6%）に認められた。主な副作用は、嘔吐2例（4.4%）、腹痛2例（4.4%）、下痢2例（4.4%）等であった¹⁴⁾。

3. 17.1.3 国内長期投与試験

   高リン血症を呈する血液透析患者145例を対象として炭酸ランタン水和物チュアブル錠を1日750mgから投与を開始し、1日4,500mg^注）まで適宜増減して最長3年間投与した結果、血清リン濃度低下効果が維持された患者も認められた。投与開始後52週目までで、副作用（臨床検査値異常を含む）は145例中83例（57.2%）に認められた。主な副作用は、嘔吐45例（31.0%）、悪心43例（29.7%）、胃不快感18例（12.4%）、下痢12例（8.3%）、上腹部痛12例（8.3%）等であった¹⁵⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相比較試験

   高リン血症を呈する保存期の慢性腎臓病患者141例（炭酸ランタン水和物チュアブル錠86例、プラセボ55例）を対象とした比較試験において、炭酸ランタン水和物チュアブル錠を1日750mgから投与を開始し、1日2,250mgまで適宜増減した。その結果、血清リン濃度（Mean±SD）は、炭酸ランタン水和物チュアブル錠投与群において、投与開始時6.17±1.30mg/dLから投与終了時5.14±1.43mg/dLと低下が認められた。一方、プラセボ投与群では、投与開始時は6.15±1.04mg/dL、投与終了時は6.10±1.05mg/dLであった。投与開始時から終了時（8週時）の血清リン濃度変化量の最小二乗平均値の差［95%信頼区間］は-0.97mg/dL［-1.37mg/dL、-0.58mg/dL］であり、炭酸ランタン水和物チュアブル錠のプラセボに対する優越性が示された（P<0.0001、共分散分析モデル）。副作用（臨床検査値異常を含む）は87例中20例（23.0%）に認められた。主な副作用は、便秘9例（10.3%）、悪心9例（10.3%）、嘔吐5例（5.7%）、下痢2例（2.3%）等であった¹⁶⁾。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相長期投与試験

   高リン血症を呈する保存期の慢性腎臓病患者123例を対象とした長期投与試験において、炭酸ランタン水和物チュアブル錠を1日750mgから投与を開始し、最高1日2,250mgまで投与した結果、血清リン濃度低下効果が維持された患者も認められた。なお、炭酸ランタン水和物チュアブル錠の投与期間（Mean±SD）は173.6±121.6日であった。副作用（臨床検査値異常を含む）は123例中29例（23.6%）に認められた。主な副作用は、便秘10例（8.1%）、悪心7例（5.7%）、嘔吐6例（4.9%）、消化不良3例（2.4%）等であった¹⁷⁾。

注）承認された最高用量は1日2,250mgである。

炭酸ランタンは、消化管内で食物由来のリン酸イオンと結合して不溶性のリン酸ランタンを形成し、腸管からのリン吸収を抑制することにより、血中リン濃度を低下させる¹⁸⁾。

In vitro試験において、炭酸ランタンをリン酸ナトリウム溶液中で反応させた結果、リン除去率はpH3で97.5%、pH5で97.1%及びpH7で66.6%であった¹⁹⁾。

5/6腎摘出ラットに炭酸ランタンを6週間反復投与したとき、血清リン濃度は溶媒対照群に比して有意に低下した²⁰⁾。

炭酸ランタンOD錠500mg「フソー」［水なし又は水で服用］とホスレノール顆粒分包500mg［水で服用］を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は1包（ランタンとして500mg）健康成人男子に1日3回4日間食直後に反復経口投与（4日目のみ朝食直後に単回投与）した。なお、朝、昼、夕食でリン摂取量がほぼ均等になる食事（食物中のリン含有量が1日当たり約1,300mg）を摂取した。投与前2日間および投与3日間の24時間尿中リン排泄量を測定し、得られたパラメータ（24時間平均尿中リン排泄量のベースラインからの変化量）について、薬剤間差の90%信頼区間を算出した結果、炭酸ランタンOD錠500mg「フソー」を水なし又は水で服用した場合においても、あらかじめ設定した同等性の範囲内（-1.632mmol～1.632mmol）であり、両製剤の生物学的同等性が示された。
また、炭酸ランタンOD錠250mg「フソー」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日、薬食審査発0229第10号）」に基づき、炭酸ランタンOD錠500mg「フソー」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた⁷⁾。

尿中リン排泄量並びに24時間平均尿中リン排泄量のベースラインからの変化量等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。