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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 低カリウム血症^注1)（11.5%）,,,,
   注1) 因果関係を問わず血清カリウム値が3.5mmol/L未満の症例を算出した。

2. 11.1.2 うっ血性心不全（0.5%）

以下の点について患者に指導すること。

1. 14.1.1 分包内の全ての薬剤を容器に空け、約45mLの水に懸濁すること。
2. 14.1.2 本剤は溶解しないため、十分に懸濁し、沈殿する前に服用すること。沈殿した場合は、再び懸濁して服用すること。服用後に容器に本剤が残っていないことを確認すること。
3. 14.1.3 懸濁後の薬剤は保管せず、廃棄すること。

高カリウム血症患者29例に本剤を5～15gの用量で1日1回反復経口投与したところ、血液中には本剤に由来すると考えられるジルコニウムは検出されなかった¹⁾（外国人データ）。

本剤の粒子径は消化管粘膜の細胞間隙の大きさに比較し極めて大きく、分子構造は生理的温度で安定であることから、消化管から体内に吸収されないと考えられる。

高カリウム血症患者29例に本剤を5～15gの用量で1日1回反復経口投与したところ、尿中には本剤に由来するジルコニウムは検出されなかった¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 抗HIV薬、アゾール系抗真菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤等

   本剤を50mg/Lの濃度で人工胃液（pH1.2）に添加したところ、人工胃液のpHは2.9に上昇した²⁾（in vitro試験）。したがって、本剤は一時的に胃内pHを上昇させる可能性があり、それに伴って標記薬剤等の胃内pHに依存してバイオアベイラビリティが変化する薬剤の作用を減弱するおそれがある。

2. 16.7.2 その他の薬剤

   *本剤とクロピドグレル、ダビガトラン、グリピジド（国内未承認）、ロサルタン、フロセミド、アトルバスタチン、アムロジピン、ワルファリン又はレボチロキシンを併用投与し、併用薬の吸収に及ぼす本剤の影響を検討した結果は下表のとおりであった。クロピドグレル及びダビガトランの曝露量が低下し、アトルバスタチン、フロセミド及びワルファリンのC_maxが増加したが、これらの影響は臨床的に問題となるものではなく、用量調整を必要とするものではないと考えられた³⁾（外国人データ）。
   本剤とタクロリムスの非徐放性製剤の併用投与により、タクロリムスのAUC及びC_maxはそれぞれ63%（90%信頼区間：56%～71%）及び71%（90%信頼区間：65%～77%）に低下した⁴⁾（外国人データ）。
   　

   表 本薬投与による併用薬の血漿中薬物動態パラメータに及ぼす影響（本薬併用／本薬非併用）

   併用薬 （経口投与）	併用薬 の 投与量	例 数	測定対象	Cmax	AUC0-t
   アムロジピン	5mg	18	アムロジピン	1.11 ［1.02, 1.20］	1.05 ［1.00, 1.11］
   クロピドグレル	75mg	24	クロピドグレルカルボン酸体a)	0.68 ［0.57, 0.82］	0.88 ［0.82, 0.94］
   ダビガトラン	75mg	24	ダビガトラン	0.57 ［0.40, 0.82］	0.59 ［0.40, 0.88］
   アトルバスタチン	10mg	24	アトルバスタチン	1.69 ［1.44, 1.97］	1.04 ［0.95, 1.14］
   グリピジド	5mg	24	グリピジド	1.04 ［0.92, 1.17］	1.02 ［0.95, 1.10］
   フロセミド	20mg	24	フロセミド	1.66 ［1.10, 1.71］	1.06 ［0.98, 1.15］
   レボチロキシン	50µg	18	レボチロキシン	1.04 ［1.00, 1.08］	1.06 ［1.02, 1.09］
   ロサルタン	25mg	18	ロサルタン	0.98 ［0.74, 1.30］	1.03 ［0.93, 1.15］
   ワルファリン	5mg	18	R-ワルファリン	1.34 ［1.21, 1.49］	1.07 ［1.03, 1.12］
   			S-ワルファリン	1.38 ［1.18, 1.62］	1.12 ［1.07, 1.17］
   幾何平均値比［90%信頼区間］ a）クロピドグレルは血中で速やかに加水分解されることから、クロピドグレルの吸収を反映する指標として代謝物であるカルボン酸体が測定された。

1. 17.1.1 国内第II/III相用量設定試験⁵⁾

   高カリウム血症患者103例を対象に、本剤10g、本剤5g又はプラセボのいずれかを1日3回（TID）48時間投与した。主要評価項目である、初回投与48時間後までの血清カリウム値のexponential rate of change（単位時間あたりの血清カリウム値の変化を示す指標）は、以下の表のとおりであり、本剤10gTID群と5gTID群はプラセボ群と比較していずれも有意差が認められた（いずれもp<0.0001）。
   　

   表 投与48時間後の血清カリウム値のexponential rate of change（最大の解析対象集団）

   	プラセボ群 （33例）	本剤5gTID群 （34例）	本剤10gTID 群 （36例）
   exponential rate of change （×10-3） ［95%信頼区間］	-0.12 ［-0.69, 0.45］	-2.73 ［-3.28, -2.19］	-5.08 ［-5.61, -4.55］
   プラセボ群との群間差a） ［95%信頼区間］	－	-2.61 ［-3.37, -1.85］	-4.96 ［-5.71, -4.20］
   p値a）	－	<0.0001	<0.0001
   ベースラインの血清カリウム値 （mmol/L）b）	5.65±0.42	5.57±0.39	5.46±0.37
   投与48時間後の血清カリウム値 （mmol/L）b）	5.36±0.38	4.74±0.34	4.16±0.47
   投与48時間後のベースラインからの平均変化量 （mmol/L）b）	-0.24±0.34	-0.83±0.31	-1.30±0.48
   a）対数変換した血清カリウム値を応答変数、時間及び投与群と時間の交互作用を固定効果、切片及び時間を変量効果として、変量効果間の共分散行列に無構造を仮定したrandom slope model b）平均値±標準偏差

   また、血清カリウム値正常化割合（血清カリウム値が3.5mmol/L以上5.0mmol/L以下の患者割合）は以下の表のとおりであった。
   　

   表 血清カリウム値正常化割合（最大の解析対象集団）

   	プラセボ群 （33例）	本剤5gTID群 （34例）	本剤10gTID 群 （36例）
   投与24時間後の正常化割合	27.3（9）	35.3（12）	83.3（30）
   プラセボ群に対するオッズ比 ［95%信頼区間］	－	1.347 ［0.419, 4.329］	15.334 ［4.006, 58.697］
   投与48時間後の正常化割合	15.2（5）	85.3（29）	91.7（33）
   プラセボ群に対するオッズ比 ［95%信頼区間］	－	46.495 ［10.142, 213.152］	71.835 ［13.497, 382.337］
   正常化割合%（正常化例数）

   浮腫関連の副作用の発現はなかった。副作用として報告された便秘は本剤5gTID群で1例（2.9%）に認められ、本剤10gTID群及びプラセボ群での報告はなかった。副作用として報告されたうっ血性心不全の発現はなかった。血清カリウム値が3.5mmol/Lを下回った患者は、本剤10gTID群で2例（5.6%）、本剤5gTID群及びプラセボ群で0例であった。

2. 17.1.2 国際共同第III相試験（HARMONIZE Global試験）⁶⁾

   高カリウム血症患者267例（うち日本人68例）を対象に本剤10gTIDを48時間投与し、正常カリウム値（3.5-5.0mmol/L）に達した患者に本剤10g（99例［うち日本人27例］）、本剤5g（99例［うち日本人26例］）又はプラセボ（50例［うち日本人13例］）のいずれかを1日1回（QD）28日間投与した。

   補正期において、投与24時間後及び48時間後に正常カリウム値に達した患者の割合は、それぞれ63.3%及び89.1%であった。投与開始48時間後の血清カリウム値の平均変化量は-1.28mmol/Lであった（図1）。,

   

   主要評価項目である、22日間（Day8～29）の血清カリウム値の最小二乗幾何平均は、本剤10gQD群、5gQD群及びプラセボ群それぞれ4.4、4.8、5.3mmol/Lであり、プラセボ群と比較していずれも有意に低値であった（いずれもp<0.001）（図2）。

   

   維持期の浮腫関連の副作用として、本剤10gQD群で浮腫2例（2.0%）、本剤5gQD群で末梢性浮腫1例（1.0%）が報告され、プラセボ群での報告はなかった。副作用として報告された便秘は、本剤10gQD群3例（3.0%）、本剤5gQD群1例（1.0%）に認められ、プラセボ群での報告はなかった。副作用として報告されたうっ血性心不全の発現はなかった。血清カリウム値が3.5mmol/Lを下回った患者は、本剤10gQD群で10例（10.1%）、5gQD群で6例（6.1%）、プラセボ群で1例（2.0%）であった。

3. 17.1.3 国内第III相長期投与試験⁷⁾

   高カリウム血症患者150例を対象に本剤10gTIDを正常カリウム値（3.5-5.0mmol/L）に達するまで、最長72時間投与し、正常化した時点で52週間の維持期に移行した。維持期では本剤を5gQDを開始用量として、カリウム値に応じ、最小5g隔日投与又は2.5gQDから最大15gQDまで増減した。

   投与24、48及び72時間後に正常カリウム値に達した患者の割合は、それぞれ65.3%、81.3%及び82.0%であった。

   維持期において、平均血清カリウム値が5.1mmol/L以下であった患者の割合は93.3%（140/150例）で、全例（150/150例）で平均血清カリウム値が5.5mmol/L以下であった。

   維持期の浮腫関連の副作用として、末梢性浮腫6例（4.0%）、全身性浮腫2例（1.3%）、体液貯留2例（1.3%）が報告された。副作用として報告された便秘は10例（6.7%）に認められた。副作用として報告されたうっ血性心不全は2例（1.3%）に認められた。血清カリウム値が3.5mmol/Lを下回った患者は、29例（19.3%）であった。

4. 17.1.4 国際共同第III相試験（DIALIZE試験）⁸⁾

   血液透析患者196例（本剤群97例［うち日本人28例］、プラセボ群99例［うち日本人28例］）を対象に、最大透析間隔（血液透析日以外の2日間）後の血液透析前のカリウム値を4.0-5.0mmol/Lに維持するよう、本剤5gを開始用量として、非透析日に1日1回、最大15gまで増減し4週間投与し、その後本剤の用量を変更せず更に4週間投与した。

   本剤群ではプラセボ群と比較して奏効例（後半の4週間における最大透析間隔後の4回中3回で透析前血清カリウム値が4.0-5.0mmol/Lで、レスキュー治療を受けなかった患者の割合）が有意に高かった（41.2% vs 1.0%; p<0.001）。

   浮腫関連の副作用として、プラセボ群で末梢腫脹1例（1.0%）が報告され、本剤群での報告はなかった。水分貯留及びナトリウム貯留のサロゲートマーカーである透析間の体重増加に本剤群とプラセボ群で差は認められなかった。副作用として報告された便秘は、本剤群2例（2.1%）、プラセボ群1例（1.0%）に認められた。副作用として報告されたうっ血性心不全の発現はなかった。透析前の血清カリウム値が3.5mmol/Lを下回った患者は、本剤群で5例（5.2%）、プラセボ群で5例（5.1%）であった。

本剤は、均一な微細孔構造を有する非ポリマーの無機結晶であり、カリウムイオンを選択的に捕捉して水素イオン及びナトリウムイオンと交換する。本剤は、カリウムを捕捉して糞中に排泄させ、消化管内腔における遊離カリウム濃度を低下させることにより、血清カリウム濃度を低下させ高カリウム血症の改善をもたらす。

In vitroにおいて本剤は、カルシウムやマグネシウムのような他のイオンの存在下でも、カリウムイオンに対する高い選択性を示す⁹⁾。

本剤が低濃度（5mg/mL以下）の場合に、pH1.2ではpH4.5及び6.8と比較してカリウム交換容量が低かったが、いずれのpHにおいてもカリウム交換能が示された⁹⁾。そのため、本剤は消化管全体にわたってカリウムを捕捉すると考えられる。

高カリウム血症患者に本剤10gを1日3回2日間反復経口投与したところ、血清カリウム値は投与開始後1時間から低下し¹⁰⁾、正常値に達するのに24～48時間程度を要した,。

健康被験者に本剤を5及び10gを1日1回4日間反復経口投与したところ、糞中カリウム排泄量が用量依存的に増加し、それに伴って血清カリウム値及び尿中カリウム排泄量が低下した。尿中ナトリウム排泄量には、統計学的に有意な影響は認められなかった¹¹⁾（外国人データ）。