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1. 9.1.1 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧の患者

   血圧を上昇させるおそれがある。

3. 9.1.3 心疾患のある患者

   β₁作用により症状を増悪させるおそれがある。

4. 9.1.4 糖尿病の患者

   グリコーゲン分解作用により症状を増悪させるおそれがある。

5. 9.1.5 低カリウム血症の患者

   Na⁺/K⁺ ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。

6. 9.1.6 気管支喘息を合併した患者

   気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

7. 9.1.7 低酸素血症の患者

   血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。

1. 9.3.1 重度な肝機能障害のある患者

   本剤は主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ホルモテロール3mg/kg/日あるいは15mg/kg/日の経口投与により、ラット母動物では、着床数の減少及び吸収胚数並びに出生児損失の増加がみられ、同腹児数及び同腹児重量が低下したことが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、ラット乳汁への移行が報告されている。

小児等に対する臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重篤な血清カリウム値の低下（頻度不明）

   ,

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。
   2. (2) 患者に本剤を交付する際には、包装中に添付している患者用説明文書を渡し、使用方法を指導すること。
   3. (3) 初めて本剤を投与する患者には、本剤が十分に気道に到達するよう吸入方法をよく説明したうえ、吸入の訓練をさせること。
2. 14.1.2 吸入時

   本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。

3. 14.1.3 保管時
   1. (1) 使用後は必ずキャップ（カバー）を閉めて保管すること。
   2. (2) マウスピースの外側を週に1～2回乾燥した布で清拭すること（水洗いはしないこと）。

健康成人（15例）に本剤54µg^注3)を活性炭の経口併用投与下で単回吸入投与したとき、ホルモテロールは速やかに吸収され、投与後10分以内に最高血漿中濃度（幾何平均266pmol/L）に達した。終末相の半減期は8.5時間であった。また、ホルモテロール27µg^注3)を単回静脈内投与した時の定常状態分布容積は約5L/kgであった¹⁾（外国人データ）。

健康成人（15例）に本剤54µg^注3)を単回吸入投与したときの肺内到達率は43%であった¹⁾（外国人データ）。
ヒト血漿蛋白質との結合率は約50%であった²⁾（in vitro試験）。

ヒト血漿及び尿中の主代謝物はホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた³⁾。ホルモテロールのO-脱メチル化反応には、主としてCYP2D6及びCYP2C分子種が関与する⁴⁾（in vitro試験）。

健康成人（15例）に³H標識ホルモテロール37µg^注3)を経口投与後直ちに³H標識ホルモテロール16µgを静脈内持続注入（30分）したとき、投与後168時間までに投与放射能の62%が尿中に、24%が糞中に排泄された³⁾（外国人データ）。
健康成人男性（8例）に本剤4.5～36µg^注3)を単回吸入投与したときの投与後24時間までの尿中ホルモテロール排泄率は、吸入量の約10%であった⁵⁾。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験

   日本人患者を含む慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした国際共同二重盲検比較試験において、本剤（ホルモテロールフマル酸塩水和物）4.5µg1回2吸入1日2回を199例（日本人患者108例を含む）に12週間投与したところ、本剤吸入60分後における肺機能検査値（FEV₁）において、プラセボを投与された208例（日本人患者110例を含む）に比較して有意な上昇を示し、本剤吸入前FEV₁値（トラフFEV₁値）においてもプラセボに比較して有意な上昇を示した。FEV₁値の改善は本剤吸入5分後に発現した。また、本剤はプラセボに比較して慢性閉塞性肺疾患の症状による夜間覚醒、呼吸困難、咳（各々の程度を点数化して評価）並びにSt. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）による健康関連の生活の質（QOL）を有意に改善した⁶⁾。

   表1　吸入60分後測定及び吸入前測定のFEV₁値の平均変化量（比）

   FEV1値 測定時期	投与群	症例数	平均変化量（%）注4)	プラセボ群との差注5) ［95%信頼区間］ （p値）
   吸入60分後	プラセボ	208	101.28	－
   	ホルモテロールフマル酸塩水和物	199	113.36	1.114 ［1.083, 1.145］ （<0.0001）
   吸入前 （トラフ）	プラセボ	204	99.77	－
   	ホルモテロールフマル酸塩水和物	196	104.65	1.044 ［1.017, 1.072］ （=0.0015）

   注4) 治験薬割付前値からの治験薬投与12週間の幾何平均の変化量（比）
   注5) 治験薬割付前値で調整した幾何平均の比

   副作用発現頻度は、本剤群で3.5%（7/199例）であった。副作用の内訳は、慢性閉塞性肺疾患1.0%（2/199例）、狭心症、心房粗動、動悸、筋骨格系胸痛、眼瞼炎及び不眠症各0.5%（1/199例）であった。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   国内の慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした長期投与試験において、本剤の9µg1回1吸入1日2回を125例に52週間投与したとき、投与前からのFEV₁の改善が投与後52週間維持された⁷⁾。
   副作用発現頻度は、本剤群で5.6%（7/125例）であった。副作用の内訳は、咽頭炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、薬疹、尿中ブドウ糖陽性、狭心症及び心室性期外収縮 各0.8%（1/125例）であった。

ホルモテロールは長時間作用型のβ₂刺激剤である⁸⁾。

本薬は迅速かつ持続的な気道平滑筋弛緩作用を示した⁸⁾。また、モルモット喘息モデルにおいて、本薬は、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘息作用を示し、経口、皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールより強力な抗喘息作用を示した⁹⁾。