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1. 9.1.1 心血管障害（虚血性心疾患、不整脈、心不全等）及びQT間隔延長のある患者

   β₁作用により、症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 前立腺肥大症の患者（排尿障害がある場合を除く）

   排尿障害が発現するおそれがある。

3. 9.1.3 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺機能亢進症の症状を増悪させるおそれがある。

4. 9.1.4 高血圧の患者

   血圧を上昇させるおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病の患者

   グリコーゲン分解作用により症状を増悪させるおそれがある。

6. 9.1.6 低カリウム血症の患者

   Na⁺/K⁺ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。

7. 9.1.7 気管支喘息の患者

   気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFRが30mL/分/1.73m²未満の患者）又は透析を必要とする末期腎不全の患者

   グリコピロニウムは主に腎排泄されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   ホルモテロールは主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

ヒトに対する単回投与試験で、グリコピロニウムの極めて低い胎盤通過性が報告されている¹⁾。ラット及びウサギにグリコピロニウム10mg/kg/日を皮下投与したとき、胎児体重の減少がみられ^2),3)、1mg/kg/日を皮下投与したとき離乳前新生児の体重増加抑制がみられた⁴⁾。また、ホルモテロール3mg/kg/日あるいは15mg/kg/日の経口投与により、ラット母動物では、着床数の減少及び吸収胚数並びに出生児損失の増加がみられ、同腹児数及び同腹児重量が低下した⁵⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。グリコピロニウム及びホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている^4),5)。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 心房細動（0.1%）
2. 11.1.2 重篤な血清カリウム値の低下（頻度不明）

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 患者に本剤を交付する際には、使用説明書を渡し、使用方法を指導するとともに、使用説明書をよく読むよう指導すること。
   2. (2) 本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ袋を開封するよう指導すること。
   3. (3) エアゾール剤の噴霧と吸入の同調が難しいと考えられる患者にはスペーサー（吸入用補助器）を使用させることが望ましい。
2. 14.1.2 吸入時
   1. (1) 本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。
   2. (2) よく振ってから使用すること。
3. 14.1.3 保管時
   • 〈製剤共通〉
   1. (1) アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。
   • 〈120吸入〉
   1. (2) *アクチュエーターを週1回洗浄すること。

本剤を吸入投与したとき、グリコピロニウム及びホルモテロールの薬物動態パラメータは、同じ吸入デバイスを用いて各有効成分の同用量を単独投与したときと同様であった^6),7)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（23例）に本剤2吸入（グリコピロニウムとして14.4µg、ホルモテロールフマル酸塩として9.6µg）を単回投与したとき、グリコピロニウム及びホルモテロールの血漿中濃度はいずれも速やかに最高濃度に到達した。終末相の半減期（平均値）は、グリコピロニウムで4.14時間、ホルモテロールで5.25時間であった⁶⁾。

   

   単回投与後の薬物動態パラメータ（平均値及び変動係数%）

   測定対象	Tmaxa) (h)	Cmax (pg/mL)	AUC0-12 (pg・h/mL)	t1/2 (h)
   グリコピロニウム（22例）	0.100 [0.03-0.10]	9.09 (71)	21.8 (41)	4.14b) (34)
   ホルモテロール（23例）	0.100 [0.10-2.00]	12.0 (59)	42.5 (28)	5.25c) (44)
   a）中央値及び範囲、b）14例、c）20例

2. 16.1.2 反復投与

   中等症から最重症の慢性閉塞性肺疾患患者（外国人83例）に本剤2吸入（グリコピロニウムとして14.4µg、ホルモテロールフマル酸塩として9.6µg）を1日2回12週間反復投与したとき、グリコピロニウム及びホルモテロールの血漿中濃度はいずれも2～3日で定常状態に到達し、AUC_0-12に基づく累積係数はそれぞれ約2.3及び約1.5であった⁷⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   グリコピロニウム及びホルモテロールの血漿蛋白結合率はいずれも約50%であった（in vitro試験）^8),9)。

2. 16.3.2 放射性標識体の肺内分布

   本剤と同じ吸入デバイスを用い、健康成人男性（外国人10例）に放射能（^99mTc）で標識したエアロゾルを単回吸入投与したとき、投与放射能の約38%が肺内に沈着した¹⁰⁾。

グリコピロニウム：グリコピロニウムの消失に占める代謝の寄与はわずかである。グリコピロニウムの主代謝物は、一水酸化体及び二水酸化体、並びに不飽和化を伴う一水酸化体であった（in vitro試験）¹¹⁾。グリコピロニウムの代謝には主にCYP2D6が関与する（in vitro試験）¹²⁾。

ホルモテロール：ヒト血漿及び尿中の主代謝物は、ホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた¹³⁾。ホルモテロールのO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6及びCYP2C分子種が関与する（in vitro試験）¹⁴⁾。

放射能標識したグリコピロニウムを静脈内投与したとき、投与放射能の85%が尿中に排泄された¹⁵⁾。

放射能標識したホルモテロールを経口投与後直ちに静脈内持続注入（30分）したとき、投与放射能の62%が尿中に排泄され、24%が糞中に排泄された¹³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害の影響

   母集団薬物動態解析の結果、腎機能低下に伴うグリコピロニウムの曝露量の増加が示唆された。ホルモテロールの曝露量に及ぼす腎機能障害の影響は認められなかった¹⁶⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害の影響

   肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。グリコピロニウムは主に腎排泄によって体内から消失するため、肝機能障害による影響を受けにくいと考えられる。ホルモテロールは主に肝代謝によって体内から消失するため、重度肝機能障害を有する患者では、曝露量の増加が予測される。

1. 17.1.1 第III相国際共同臨床試験（PINNACLE4試験）¹⁷⁾

   PINNACLE4試験は、慢性閉塞性肺疾患患者を対象に、本剤、グリコピロニウム7.2µg及びホルモテロールフマル酸塩4.8µgをいずれも1回2吸入1日2回投与したときの有効性及び安全性をプラセボと比較検討する多施設共同24週間投与無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験である。本試験における無作為割付け例数は1756例（日本人患者150例を含む）であり、その内訳は、本剤群555例、グリコピロニウム群480例、ホルモテロールフマル酸塩群483例及びプラセボ群238例であった。なお、本試験の対象は、気流閉塞（FEV₁/FVC比：0.70未満、FEV₁：予測値の80%未満）がみられる慢性閉塞性肺疾患患者とし、喘息と診断されている患者は除外した。

• PINNACLE4試験の有効性の結果

  PINNACLE4試験で、本剤を1回2吸入1日2回24週間投与した時の投与12～24週の朝の投与前におけるトラフFEV₁値（mL）は下表のとおりであった。

  投与12～24週の朝の投与前におけるトラフFEV₁値（mL）（ITT集団）（PINNACLE4試験）

  投与群	本剤群	グリコピロニウム群	ホルモテロールフマル酸塩群	プラセボ群
  ベースラインa)	1,278±452 (550)	1,316±477 (474)	1,279±437 (480)	1,302±485 (235)
  12～24週b)	1,413±481 (517)	1,403±488 (437)	1,345±456 (436)	1,312±484 (205)
  ベースラインからの変化量	131±186 (517)	75±176 (437)	55±173 (436)	-17±220 (205)
  プラセボ群との差c) ［95%信頼区間］ p値c)d)	153 [125, 181] <0.0001	99 [70, 128] <0.0001	80 [50, 109] <0.0001	－
  グリコピロニウム群との差c) ［95%信頼区間］ p値c)d)	54 [31, 76] <0.0001	－	－	－
  ホルモテロールフマル酸塩群との差c) ［95%信頼区間］ p値c)d)	73 [51, 96] <0.0001	－	－	－
  平均値±標準偏差（例数） a）初回投与60分前及び30分前の測定値の平均値 b）投与12、16、20及び24週後の平均値 c）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、可逆性の割合を共変量とし、無構造分散共分散行列を仮定した反復測定線形モデル d）有意水準は両側5%。逐次的に主要な比較を実施し、本剤群とプラセボ群、グリコピロニウム群とプラセボ群、ホルモテロールフマル酸塩群とプラセボ群、本剤群とグリコピロニウム群、本剤群とホルモテロールフマル酸塩群の5つの対比較のすべてにおいて統計学的に有意である場合、本剤の主要評価項目における有効性が示されたと判断する計画により、検定の多重性が調整された

• PINNACLE4試験の安全性の結果

  PINNACLE4試験で、本剤を1回2吸入1日2回24週間投与した時の副作用発現頻度及び主な副作用は下表のとおりであった。

  本剤群における主な副作用^a)（安全性評価集団）（PINNACLE4試験）

  	本剤群	グリコピロニウム群	ホルモテロールフマル酸塩群	プラセボ群
  例数	551	474	480	235
  副作用 発現頻度	55 (10.0%)	51 (10.8%)	46 (9.6%)	23 (9.8%)
  呼吸困難	6 (1.1%)	5 (1.1%)	4 (0.8%)	3 (1.3%)
  咳嗽	4 (0.7%)	2 (0.4%)	2 (0.4%)	0 (0.0%)
  口内乾燥	3 (0.5%)	6 (1.3%)	2 (0.4%)	0 (0.0%)
  頭痛	3 (0.5%)	3 (0.6%)	2 (0.4%)	2 (0.9%)
  発疹	3 (0.5%)	1 (0.2%)	1 (0.2%)	0 (0.0%)
  高血圧	3 (0.5%)	2 (0.4%)	0 (0.0%)	2 (0.9%)
  a）本剤群で発現率0.5%以上の副作用

健康成人（外国人69例）に本剤（14.4/9.6µg）又は臨床用量より高用量のグリコピロニウム（115.2µg）を単回吸入投与したとき、QTcI間隔（被験者ごとに補正したQT間隔）に変化はみられなかった。臨床用量より高用量のグリコピロニウム（115.2µg）及びホルモテロールフマル酸塩（38.4µg）を単回吸入投与したとき、QTcI間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の最大値（90%信頼区間の上限値）は10msec未満であった¹⁸⁾。（本剤の承認された用法・用量は、1回2吸入［グリコピロニウムとして14.4µg、ホルモテロールフマル酸塩として9.6µg］を1日2回吸入投与である。）

• グリコピロニウム臭化物

  グリコピロニウム臭化物は長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、アセチルコリンのM₃受容体結合を阻害することにより気管支収縮抑制作用を示す¹⁹⁾。

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

  ホルモテロールフマル酸塩水和物は長時間作用性のβ₂刺激薬である²⁰⁾。

• グリコピロニウム臭化物

  ヒトムスカリン受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を用いた競合結合データから、グリコピロニウム臭化物のM₃受容体及びM₁受容体に対する親和性はM₂受容体に対する親和性よりもわずかに高いことが示唆された^{19),21),22),23)}。

• グリコピロニウム臭化物

  ラットへの気管内投与によりメサコリン誘発気管支収縮を抑制した²⁴⁾。

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

  モルモット摘出気管のカルバコール誘発収縮に対して迅速かつ持続的な弛緩作用を示した²⁰⁾。また、モルモット喘息モデルにおいて、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で気管支拡張を示し、その作用はサルブタモールより強力であった²⁵⁾。