医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 結核性疾患の患者

   症状を増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 感染症（有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症を除く）の患者

   症状を増悪するおそれがある。

3. 9.1.3 気管支粘液の分泌が著しい患者

   本剤の肺内での作用を確実にするため本剤の吸入に先立って、分泌がある程度減少するまで他剤を使用することが望ましい。

4. 9.1.4 長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者

   全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払うこと。また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと。これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験で催奇形作用が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。海外で実施された授乳中の喘息患者の本剤の乳汁移行を検討した臨床薬理試験において、ブデソニドは乳汁中に移行することが認められた¹⁾ 。

1. 9.7.1 国内において、低出生体重児、新生児、乳児又は4歳以下の幼児に対する臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により小児の成長遅延をきたすおそれがある。本剤を長期にわたり投与する場合には、身長等の経過の観察を十分に行うこと。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 患者に本剤を交付する際には、包装中に添付している患者用説明文書「パルミコートタービュヘイラーを使用される患者さんへ」の内容を患者に説明のうえ、その文書を本剤とともに患者に渡すこと。
   2. (2) 本剤の投与にあたって、吸入器の操作法・吸入法等を十分に説明すること。
   3. (3) 初めて本剤を投与する患者には、本剤が十分に気道に到達するよう、吸入方法をよく説明したうえ、吸入の訓練をさせること。
   4. (4) 本剤の投与に際しては、医師の指示による用法・用量を守るよう指示すること。また患者自らの判断で吸入量の増減、吸入の中止を行わないよう注意すること。
   5. (5) 本剤は既に起こっている発作を抑える薬剤ではないことを説明すること。
2. 14.1.2 吸入後

   口腔カンジダ症又は嗄声の予防のため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう指示すること。
   ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指示すること。

3. 14.1.3 保管時
   1. (1) 使用後は必ずキャップ（カバー）を閉めて保管すること。
   2. (2) マウスピースの外側を週に1～2回乾燥した布で清拭すること（水洗いはしないこと）。

1. 15.1.1 外国における疫学調査で、吸入ステロイド剤投与によりまれに白内障が発現するとの報告がある。
2. 15.1.2 海外で実施された二重盲検試験において、ブデソニド群（本剤1日400µg）ならびにプラセボ群にランダムに割り付けられた軽～中程度の喘息罹患児（5-13歳）の平均身長を評価したところ、投与開始2年後の時点ではブデソニド群の平均身長がプラセボ群に比べて低かった（プラセボ群と比較した平均身長差：-1.3cm）²⁾。また、その後の長期観察を行った疫学調査においても、成人期（女性18歳以上、男性20歳以上）の平均身長に同様の差が認められた（プラセボ群と比較した成人期の平均身長差：-1.2cm、95%信頼区間: -1.9, -0.5）²⁾。

1. 16.1.1 単回吸入投与時の血漿中濃度

   健康成人男子に本剤1000µgを単回吸入投与したとき、血漿中ブデソニド濃度は投与後約10分で最高濃度（4.8±1.0nmol/L）に達した後、2相性で消失し、終末相の半減期は約2時間、バイオアベイラビリティは40%であった³⁾。

   

   吸入投与時のブデソニドの血漿中動態パラメータ

   Cmax（nmol/L）	Tmax（min）	AUC（nmol・h/L）	F（%）
   4.8±1.0	12.6±4.5	12.8±3.5	40±11
   F：バイオアベイラビリティ （平均値±標準偏差、n＝12）

2. 16.1.2 反復吸入投与時の血漿中濃度

   外国人の喘息患者に本剤1日量800、1600及び3200µgを1日2回に分け3週間反復吸入投与したとき、初回投与時及び3週間投与後のブデソニドの最高血漿中濃度及び血漿中濃度－時間曲線下面積は、投与量に依存して増加した⁴⁾。また、初回投与時と3週間投与後の血漿中濃度に顕著な差を認めず、蓄積傾向はみられなかった。（本剤の承認された用法・用量は、通常成人にはブデソニドとして1回100～400µgを1日2回、症状に応じて適宜増減するが、最高用量は1日1600µgまでである。）

1. 16.3.1 肺への到達性

   外国人の健康成人にブデソニドをタービュヘイラーを用いて吸入投与したときの肺への到達率は約30%であった（加圧式定量噴霧吸入器の約2倍）⁵⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   in vitro試験において、ヒト血漿蛋白質との結合率は、1～100nmol/Lの濃度範囲で約90%であった⁶⁾。

外国人の健康成人男子に³H標識ブデソニド100µgを静脈内投与したときの血漿及び尿中の主要代謝物は、16α-ヒドロキシプレドニゾロン及び6β-ヒドロキシブデソニドであり、尿中に未変化体は検出されなかった⁷⁾。これらの主要代謝物の糖質コルチコイド活性は未変化体の1%以下であった⁸⁾。代謝にはチトクロームP450のCYP3A4が関与する⁹⁾。

外国人の健康成人男子に³H標識ブデソニド100µgを静脈内投与したとき、96時間までに投与量の57%が尿中に、34%が糞中に排泄された⁷⁾。

外国人の健康成人にブデソニド3mg（カプセル剤）とケトコナゾール200mgを併用経口投与したとき、ブデソニドの平均AUCはブデソニド単剤投与時に比べて6.8倍上昇した¹⁰⁾。また、ブデソニド1000µg（加圧式定量噴霧吸入器）を吸入時にイトラコナゾール200mgを経口投与したとき、ブデソニドの平均AUCはブデソニド単剤投与時に比べて4.2倍上昇した¹¹⁾。

1. 17.1.1 国内第II相試験［成人］

   軽症から中等症の日本人気管支喘息患者172例に本剤を1日量200µg、400µg、800µgもしくはプラセボを、1日2回、6週間投与したとき、朝のPEF値の投与前からの増加量はそれぞれ43.8L/分、53.4L/分、70.1L/分及び16.2L/分であり、用量依存的な肺機能の改善が認められた¹²⁾。
   副作用発現頻度は、200µg群で8.1%（5/62例）、400µg群で7.6%（5/66例）及び800µg群で7.8%（5/64例）であった。本剤投与群で認められた主な副作用は、咽頭痛（200µg群3.2%［2/62例］、400µg群3.0%［2/66例］、800µg群0%）及び嗄声（200µg群0%、400µg群3.0%［2/66例］、800µg群3.1%［2/64例］）等であった。

2. 17.1.2 国内第II相試験［成人］

   ステロイド依存性の中等症から重症の日本人気管支喘息患者91例に本剤を1日量800µg、1600µgもしくはプラセボを、1日2回、6ヵ月間投与したとき、経口ステロイド剤の減量率はそれぞれ35.4%、59.8%及び8.5%であった¹³⁾。
   副作用発現頻度は、800µg群で2.7%（1/37例）及び1600µg群で2.7%（1/37例）であった。本剤投与群で認められた副作用は、嗄声（800µg群2.7%［1/37例］、1600µg群0%）、右耳下腺炎（800µg群0%、1600µg群2.7%［1/37例］）及び口腔内カンジダ症（800µg群0%、1600µg群2.7%［1/37例］）であった。

3. 17.1.3 国内第III相試験［成人］

   ベクロメタゾンプロピオン酸エステルとの比較試験において、日本人気管支喘息患者152例に本剤を1日量200µg又は800µg、1日2回、6週間投与したとき、いずれの投与量においても、朝のPEF値は投与期間を通じて、投与前に比べて有意な増加を示した¹⁴⁾。
   副作用発現頻度は、200µg群で5.9%（7/119例）及び800µg群で7.7％（9/117例）であった。主な副作用は、咽頭痛（200µg群0.8%［1/119例］、800µg群2.6%［3/117例］）等であった。

4. 17.1.4 長期投与試験［成人］

   日本人気管支喘息患者28例に本剤を1日量800µg、1日2回、6ヵ月間投与したとき、rapid ACTH試験において血漿コルチゾール値に変動はみられなかった¹⁵⁾。
   安全性評価対象60例中2例（3.3%）に副作用が認められた。内訳は、呼吸困難1.7%（1/60例）及び肺炎1.7%（1/60例）であった。

5. 17.1.5 国内第III相試験［小児］
   1. (1) フルチカゾンプロピオン酸エステルを参照薬とした第III相試験
      軽症から重症の日本人気管支喘息患者120例に本剤を1日量200µgもしくは400µgを、1日2回、6週間投与したとき、正常予測値に対する朝のPEF値は、投与前に比べて有意な増加を示した¹⁶⁾。
   2. (2) 第III相試験からの継続投与試験（長期投与試験）
      軽症から重症の日本人気管支喘息患者121例に本剤を1日量100µg、200µg、400µgもしくは800µgを54週間投与（第III相試験の投与期間を含む）したとき、肺機能及び喘息症状に関連した評価項目において、投与前からの改善が投与後54週間まで維持された¹⁷⁾。
      投与後54週時（第III相試験の投与期間を含む）までに、安全性評価対象121例中4例（3.3%）に副作用が認められた。内訳は、発声障害2例（1.7%）、血中コルチゾール減少1例（0.8%）、鼻出血1例（0.8%）及び咽頭炎1例（0.8%）であった。

ブデソニドは、特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである¹⁸⁾。吸入ブデソニドは、主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、この特性はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられる¹⁹⁾。

1. 18.2.1 ブデソニドは、喘息モデルへの吸入投与により、即時型及び遅発型喘息反応（ヒツジ²⁰⁾）並びにアセチルコリン（イヌ²¹⁾）及びセロトニン（ラット²²⁾）吸入刺激による気道過敏反応をそれぞれ抑制した。
2. 18.2.2 外国人の成人気管支喘息患者を対象とした臨床薬理試験において、ブデソニド（1日用量1000µg、加圧式定量噴霧式吸入器）は、吸入投与により、即時型及び遅発型喘息反応²³⁾を抑制した。また、1日用量1600µgをタービュヘイラーによって吸入投与したとき、メタコリン、メタ重亜硫酸ナトリウム及び5'-AMPによる気道収縮反応²⁴⁾を抑制した。更に、ブデソニド（1日用量1200µg、加圧式定量噴霧式吸入器）の吸入投与により、気道上皮病変の改善²⁵⁾並びに治療開始後1年以内に気道過敏反応性の改善²⁶⁾が認められた。

1. 18.3.1 ブデソニドは、in vitro試験系において、喘息の肺気道炎症反応で重要な役割を果たす各種炎症性メディエーターの産生及び遊離を抑制した²⁷⁾。また、ブデソニドは、各種動物モデルにおいて、吸入、気管内又は局所投与により、気道内好酸球数増加^21),22)、血管透過性亢進²⁸⁾、炎症性肺浮腫形成²⁹⁾及び気道粘液繊毛輸送能低下³⁰⁾に対して抑制作用を示した。
2. 18.3.2 ブデソニドは、外国人健康成人の皮膚血管収縮試験（皮膚蒼白度を指標）において、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルの約2倍の局所抗炎症作用を示した³¹⁾。また、外国人の成人気管支喘息患者への吸入投与により、気道上皮における好酸球及びリンパ球等の炎症細胞を減少させた²⁵⁾。
3. 18.3.3 ラットにおいて、吸入ブデソニドは気道組織の細胞内で不活性な脂肪酸エステルを生成し、不活性なエステル体は気道内局所に長時間保持され^32),33)、細胞内リパーゼの作用によって活性なブデソニドが徐々に遊離され、持続的な局所抗炎症作用を示した^34),35),36)。

1. 18.4.1 ブデソニドは、モルモット、マウスなどの動物モデルにおいて、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルに比して、局所投与時の抗炎症作用が強く、下垂体－副腎機能抑制を含む全身作用は弱かった^37),38)。
2. 18.4.2 外国人の健康成人を対象とした臨床薬理試験において、ブデソニド（1日用量800及び2500µg、加圧式定量噴霧吸入器）の吸入投与による健康成人の骨代謝及び下垂体－副腎機能に及ぼす影響はベクロメタゾンプロピオン酸エステルより弱かった³⁹⁾。更に、 外国人成人気管支喘息患者にタービュヘイラーを用いて1日用量1600µgを6週間吸入投与しても下垂体－副腎機能に影響を与えなかった⁴⁰⁾。（本剤の承認された用法・用量は、通常成人にはブデソニドとして1回100～400µgを1日2回、症状に応じて適宜増減するが、最高用量は1日1600µgまでである。）