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1. 9.1.1 結核性疾患又は感染症の患者（有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症を除く）

   ステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 心血管障害（虚血性心疾患、不整脈、心不全等）及びQT間隔延長のある患者

   β₁作用により、症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 前立腺肥大症の患者（排尿障害がある場合を除く）

   排尿障害が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺機能亢進症の症状を増悪させるおそれがある。

5. 9.1.5 高血圧の患者

   血圧を上昇させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病の患者

   グリコーゲン分解作用及びステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。

7. 9.1.7 低カリウム血症の患者

   Na⁺/K⁺ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。

8. 9.1.8 気管支喘息の患者

   気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFRが30mL/分/1.73m²未満の患者）又は透析を必要とする末期腎不全の患者

   グリコピロニウムは主に腎排泄されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   ブデソニド及びホルモテロールは主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

ヒトに対する単回投与試験で、グリコピロニウムの極めて低い胎盤通過性が報告されている¹⁾。ラット及びウサギにグリコピロニウム10mg/kg/日を皮下投与したとき、胎児体重の減少がみられ^2),3)、1mg/kg/日を皮下投与したとき離乳前新生児の体重増加抑制がみられた⁴⁾。また、ラットを用いた器官形成期毒性試験では、ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物として12/0.66µg/kg以上を吸入投与したときに、着床後胚損失率の増加、及び催奇形性作用が認められている⁵⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ブデソニドはヒト乳汁に移行するが、乳児の血液中には検出されないことが報告されている⁶⁾。グリコピロニウム及びホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている^4),7)。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 心房細動（0.2%）
2. 11.1.2 重篤な血清カリウム値の低下（頻度不明）

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 患者に本剤を交付する際には、使用説明書を渡し、使用方法を指導するとともに、使用説明書をよく読むよう指導すること。
   2. (2) 本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ袋を開封するよう指導すること。
   3. (3) エアゾール剤の噴霧と吸入の同調が難しいと考えられる患者にはスペーサー（吸入用補助器）を使用させることが望ましい。
2. 14.1.2 吸入時
   1. (1) 本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。
   2. (2) よく振ってから使用すること。
3. 14.1.3 吸入後

   口腔カンジダ症又は発声障害の予防のため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導すること。ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく口腔内をすすぐよう指導すること。

4. 14.1.4 保管時
   1. (1) アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。
   2. (2) アクチュエーターを週1回洗浄すること。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人（15例）に本剤2吸入を単回投与したとき、ブデソニド、グリコピロニウム及びホルモテロールの血漿中濃度はいずれも速やかに最高濃度に到達した。終末相の半減期（幾何平均値）は、ブデソニドで4.55時間、グリコピロニウムで8.41時間、ホルモテロールで4.49時間であった。本剤2吸入を1日2回7日間反復投与したとき、ブデソニド、グリコピロニウム及びホルモテロールはいずれも3日以内に定常状態に到達し、AUC_0-12に基づく累積係数はそれぞれ1.48、3.02及び1.74であった⁸⁾。

   

   単回及び反復吸入投与後の薬物動態パラメータ（15例：幾何平均値及び幾何変動係数%）

   測定対象		Tmaxa) (h)	Cmax (pg/mL)	AUC0-12 (pg・h/mL)	t1/2 (h)
   ブデソニド	単回	0.33 [0.03-1.00]	640 (34)	2166 (29)	4.55 (13)
   	反復b)	0.33 [0.10-1.00]	833 (24)	3198 (23)	NCc)
   グリコピロニウム	単回	0.10 [0.03-0.10]	11.2 (45)	29.5 (28)	8.41 (108)
   	反復b)	0.10 [0.03-0.33]	22.5 (46)	87.0 (32)	NCc)
   ホルモテロール	単回	0.10 [0.10-0.67]	13.2 (32)	56.3 (26)	4.49 (45)
   	反復b)	0.10 [0.10-0.67]	26.3 (33)	98.0 (30)	NCc)
   a）中央値及び範囲、b）1日2回7日間、c）算出せず

2. 16.1.2 慢性閉塞性肺疾患患者

   中等症から重症の慢性閉塞性肺疾患患者（外国人30例）に本剤2吸入を1日2回8日間反復投与したとき、AUC_0-12に基づく累積係数はブデソニド、グリコピロニウム及びホルモテロールについてそれぞれ1.3、1.8及び1.4であった⁹⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   ブデソニドの血漿蛋白結合率は約90%であった（in vitro試験）¹⁰⁾。グリコピロニウム及びホルモテロールの血漿蛋白結合率はいずれも約50%であった（in vitro試験）^11),12)。

2. 16.3.2 放射性標識体の肺内分布

   本剤と同じ吸入デバイスを用い、健康成人男性（外国人10例）に放射能（^99mTc）で標識したエアロゾルを単回吸入投与したとき、投与放射能の約38%が肺内に沈着した¹³⁾。

ブデソニド：ブデソニドは肝臓での広範な初回通過効果により16α-ヒドロキシプレドニゾロン及び6β-ヒドロキシブデソニドへと代謝される¹⁴⁾。これら主代謝物の糖質コルチコイド活性は未変化体の1%以下である¹⁵⁾。ブデソニドの代謝には主にCYP3A4が関与する（in vitro試験）¹⁶⁾。

グリコピロニウム：グリコピロニウムの消失に占める代謝の寄与はわずかである。グリコピロニウムの主代謝物は、一水酸化体及び二水酸化体、並びに不飽和化を伴う一水酸化体であった（in vitro試験）¹⁷⁾。グリコピロニウムの代謝には主にCYP2D6が関与する（in vitro試験）¹⁸⁾。

ホルモテロール：ヒト血漿及び尿中の主代謝物は、ホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた¹⁹⁾。ホルモテロールのO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6及びCYP2C分子種が関与する（in vitro試験）²⁰⁾。

放射能標識したブデソニドを静脈内投与したとき、投与放射能の57%が尿中に、34%が糞中に排泄された¹⁴⁾。

放射能標識したグリコピロニウムを静脈内投与したとき、投与放射能の85%が尿中に排泄された²¹⁾。

放射能標識したホルモテロールを経口投与後直ちに静脈内持続注入（30分）したとき、投与放射能の62%が尿中に排泄され、24%が糞中に排泄された¹⁹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害の影響

   母集団薬物動態解析の結果、グリコピロニウムの曝露量について腎機能低下に伴う増加が示唆された。ブデソニド及びホルモテロールの曝露量に及ぼす腎機能障害の影響は認められなかった²²⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害の影響

   肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。グリコピロニウムは主に腎排泄によって体内から消失するため、肝機能障害による影響を受けにくいと考えられる。ブデソニド及びホルモテロールは主に肝代謝によって体内から消失するため、重度肝機能障害を有する患者では、曝露量の増加が予測される。

健康成人にブデソニド3mg（カプセル剤）とケトコナゾール200mgを併用経口投与したとき、ブデソニドの平均AUCは、ブデソニド単剤投与時に比べて6.8倍上昇した²³⁾。また、ブデソニド1000µg（加圧式定量噴霧吸入器）を吸入時にイトラコナゾール200mgを経口投与したとき、ブデソニドのAUCはブデソニド単剤投与時に比べて4.2倍上昇した²⁴⁾。

1. 17.1.1 第III相国際共同臨床試験（KRONOS試験）²⁵⁾

   KRONOS試験は、慢性閉塞性肺疾患患者を対象に、本剤、グリコピロニウム7.2µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg（GLY7.2/FOR4.8µg）、ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg（BUD160/FOR4.8µg）、及び実薬対照のシムビコートタービュヘイラー（ブデソニド／ホルモテロールの配合粉末乾燥吸入剤：非盲検にて慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量^注）を投与）をいずれも1回2吸入1日2回投与したときの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同24週間投与無作為化二重盲検並行群間比較試験である。本試験において無作為割付けされ投与を受けた例数は1,899例（日本人416例）であり、その内訳は、本剤群639例、GLY7.2/FOR4.8µg群627例、BUD160/FOR4.8µg群315例及びシムビコートタービュヘイラー群318例であった。なお、本試験の対象は、気流閉塞（FEV₁/FVC比：0.70未満、FEV₁：予測値の80%未満）がみられ、COPD Assessment Test（CAT）スコアが10点以上であり、安定期の管理薬として吸入剤を2種類以上使用している慢性閉塞性肺疾患患者とし、喘息と診断されている患者は除外した。

   注）ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩水和物4.5µgの1回2吸入1日2回投与

• KRONOS試験の有効性の結果

  KRONOS試験で、本剤を1回2吸入1日2回24週間投与した時の投与12～24週の朝の投与前におけるトラフFEV₁値（mL）は下表のとおりであった。

  投与12～24週の朝の投与前におけるトラフFEV₁値（mL）（修正ITT集団）（KRONOS試験）

  投与群	本剤	GLY7.2/ FOR4.8µg	BUD160/ FOR4.8µg	シムビコートタービュヘイラーa)
  ベースラインb)	1,183 ±451 (638)	1,167 ±434 (625)	1,174 ±428 (314)	1,195 ±454 (318)
  投与12～24週c)	1,319 ±474 (593)	1,285 ±455 (561)	1,226 ±444 (278)	1,259 ±456 (289)
  ベースラインからの変化量	135 ±175 (592)	113 ±175 (561)	57 ±174 (278)	72 ±150 (289)
  本剤群と対照群の差d) ［95%信頼区間］ p値d),e)	－	20 [1, 39] 0.0424	77 [53, 100] <0.0001	－
  BUD160/FOR4.8µg群とシムビコートタービュヘイラ―群の差d) ［95%信頼区間］	－	－	－	-11f) [-39, 17]g)
  平均値±標準偏差（例数） GLY7.2/FOR4.8µg：グリコピロニウム7.2µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg BUD160/FOR4.8µg：ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg a）慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量（ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩水和物4.5µgの1回2吸入1日2回）を投与 b）初回投与60分前及び30分前の測定値の平均値 c）投与12、16、20及び24週後の平均値 d）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、スクリーニング時のICS使用の有無、ベースライン値、ベースライン時の好酸球数、気管支拡張薬投与後のFEV1改善率を共変量とし、無構造分散共分散行例を仮定した反復測定線形モデル e）有意水準は両側5%。検定の多重性は逐次的検定手順により調整された（本剤群とBUD160/FOR4.8µg群の比較→本剤群とGLY7.2/FOR4.8µg群の比較→BUD160/FOR4.8µg群とシムビコートタービュヘイラー群の比較） f）BUD160/FOR4.8µg群とシムビコートタービュヘイラー群の比較はPer Protocol集団を対象に実施された g）非劣性マージンは-50mLと設定された

  また、中等度又は重度のCOPD増悪率は下表のとおりであった。なお、COPD増悪の重症度は、COPD増悪により全身性ステロイド又は抗菌薬を3日以上投与した場合を中等度、入院又は死亡した場合を重度と定義した。

  投与24週間における中等度又は重度のCOPD増悪（修正ITT集団）（KRONOS試験）

  	本剤 (639例)	GLY7.2/ FOR4.8µg (625例)	BUD160/ FOR4.8µg (314例)	シムビコートタービュヘイラーa) (318例)
  総観察期間b) （人・年）	272.16	256.08	129.45	133.57
  増悪例数	108	157	65	61
  増悪発現件数c) （回）	132	228	74	77
  増悪率d) （回／人・年）	0.49	0.89	0.57	0.58
  調整した増悪率e) （回／人・年） ［95%信頼区間］	0.46 [0.37,0.57]	0.95 [0.79,1.14]	0.56 [0.42,0.74]	0.55 [0.41,0.73]
  本剤群の各2剤配合剤に対する比e) ［95%信頼区間］	－	0.48 [0.37,0.64]	0.82 [0.58,1.17]	0.83 [0.59,1.18]
  GLY7.2/FOR4.8µg：グリコピロニウム7.2µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg BUD160/FOR4.8µg：ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg a）慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量（ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩水和物4.5µgの1回2吸入1日2回）を投与 b）増悪発現中の期間及び増悪発現後7日間は、曝露期間の計算に含めなかった c）先の増悪の消失日から7日以上経過してから次の増悪が発現した場合、両事象を別事象とみなした d）増悪の総発現回数／当該治療を受けた全患者での合計曝露年数。増悪発現中の期間及び増悪発現後7日間は、曝露期間の計算に含めなかった e）気管支拡張薬吸入後のFEV1の予測値に対する割合、好酸球数、COPD増悪歴（0回・1回・2回以上）、国及びICS使用の有無を共変量とし、観察期間をオフセット変数とした負の二項回帰モデル

• KRONOS試験の安全性の結果

  KRONOS試験で、本剤を1回2吸入1日2回24週間投与した時の副作用発現頻度及び主な副作用は下表のとおりであった。

  本剤群における主な副作用^a)（安全性評価集団）（KRONOS試験）

  	本剤	GLY7.2/ FOR4.8µg	BUD160/ FOR4.8µg	シムビコートタービュヘイラーb)
  例数	639	625	314	318
  副作用発現頻度	112 (17.5%)	91 (14.6%)	48 (15.3%)	40 (12.6%)
  発声障害	19 (3.0%)	3 (0.5%)	13 (4.1%)	5 (1.6%)
  筋痙縮	9 (1.4%)	2 (0.3%)	5 (1.6%)	3 (0.9%)
  口腔カンジダ症	8 (1.3%)	4 (0.6%)	4 (1.3%)	3 (0.9%)
  上気道感染	8 (1.3%)	2 (0.3%)	3 (1.0%)	3 (0.9%)
  呼吸困難	5 (0.8%)	3 (0.5%)	2 (0.6%)	2 (0.6%)
  慢性閉塞性肺疾患	4 (0.6%)	7 (1.1%)	3 (1.0%)	4 (1.3%)
  気管支炎	4 (0.6%)	3 (0.5%)	2 (0.6%)	1 (0.3%)
  口内乾燥	4 (0.6%)	5 (0.8%)	1 (0.3%)	0 (0.0%)
  GLY7.2/FOR4.8µg：グリコピロニウム7.2µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg BUD160/FOR4.8µg：ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩4.8µg a）本剤群で発現率0.5%以上の副作用 b）慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量（ブデソニド160µg／ホルモテロールフマル酸塩水和物4.5µgの1回2吸入1日2回）を投与

健康成人（外国人69例）に臨床用量のグリコピロニウム／ホルモテロールフマル酸塩（14.4/9.6µg）又は臨床用量より高用量のグリコピロニウム（115.2µg）を単回吸入投与したとき、QTcI間隔（被験者ごとに補正したQT間隔）に変化はみられなかった。臨床用量より高用量のグリコピロニウム／ホルモテロールフマル酸塩（115.2/38.4µg）を単回吸入投与したとき、QTcI間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の最大値（90%信頼区間の上限値）は10msec未満であった²⁶⁾。（本剤の承認された用法・用量は、1回2吸入［ブデソニドとして320µg、グリコピロニウムとして14.4µg、ホルモテロールフマル酸塩として9.6µg］を1日2回吸入投与である。）

• ブデソニド

  ブデソニドは、特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである²⁷⁾。吸入ブデソニドは、主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、この特性はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられる²⁸⁾。

• グリコピロニウム臭化物

  グリコピロニウム臭化物は長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、アセチルコリンのM₃受容体結合を阻害することにより気管支収縮抑制作用を示す²⁹⁾。

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

  ホルモテロールフマル酸塩水和物は長時間作用性のβ₂刺激薬である³⁰⁾。

• ブデソニド

  In vitroにおいて各種炎症性メディエーター及びサイトカインの産生及び遊離を抑制し³¹⁾、動物モデルへの局所投与によって気道内好酸球数増加^32),33)、血管透過性亢進³⁴⁾、炎症性肺浮腫形成³⁵⁾及び気道粘液繊毛輸送能低下³⁶⁾に対して抑制作用を示した。

• ブデソニド

  各種動物喘息モデルにおいて、抗原投与後の即時型及び遅発型喘息反応³⁷⁾、並びに、気道過敏反応^32),33)を抑制した。

• グリコピロニウム臭化物

  ヒトムスカリン受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を用いた競合結合データから、グリコピロニウム臭化物のM₃受容体及びM₁受容体に対する親和性はM₂受容体に対する親和性よりもわずかに高いことが示唆された^{29),38),39),40)}。

• グリコピロニウム臭化物

  ラットへの気管内投与によりメサコリン誘発気管支収縮を抑制した⁴¹⁾。

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

  モルモット摘出気管のカルバコール誘発収縮に対して迅速かつ持続的な弛緩作用を示した³⁰⁾。また、モルモット喘息モデルにおいて、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で気管支拡張作用を示し、その作用はサルブタモールより強力であった⁴²⁾。