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1. 9.1.1 糖尿病胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者
   胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。十分な使用経験がない。
2. 9.1.2 膵炎の既往のある患者
   ,,
3. 9.1.3 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者
   腸閉塞を起こすおそれがある。
4. 9.1.4 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者
     ,

1. 9.2.1 重度腎機能障害のある患者
   重度の腎機能障害のある患者（透析患者又はクレアチニンクリアランス［CL_CR］が30mL/min未満の患者）には投与しないこと。
   本剤の消化器系副作用により忍容性が認められていない。,
2. 9.2.2 中等度又は軽度の腎機能障害のある患者
   軽度の腎機能障害（CL_CR＝50～80 mL/min）を有する患者においては、外国長期対照試験の併合データにおいて低血糖症及び消化器症状を含む有害事象の発現割合が腎機能正常の被験者と比べて高い傾向がみられており、中等度の腎機能障害（CL_CR＝30～50 mL/min）を有する患者においては臨床試験での検討例数は少数である。

肝機能障害を有する患者における検討例数は少数であり、また、重度の肝機能障害を有する患者における安全性を検討した臨床試験は実施していない。
国内臨床試験において、観察期間開始時に肝障害を合併していると治験責任（分担）医師が判断した患者、またはスクリーニング検査におけるALTもしくはASTが基準値上限の2.5倍以上の患者は除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。動物実験では、妊娠ウサギに22µg/kg/日（ヒトに1回10µgを1日2回皮下投与した場合の血漿中曝露量の229倍）以上又は妊娠マウスに68µg/kg/日（ヒトに1回10µgを1日2回皮下投与した場合の血漿中曝露量の25倍）以上を皮下投与した場合に、母動物の体重減少及び摂餌量低下に起因した胎児の発育遅延（ウサギ）、胎児骨格への影響並びに胎児と新生児の発育遅延（マウス）が報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（授乳マウス）では、乳汁中へ移行することが報告されている²⁾。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 低血糖（54.2%）

   スルホニルウレア剤との併用により、低血糖症状（脱力感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常等）を起こすことがある。低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している経口糖尿病用薬を一時的に中止するか、あるいは減量するなど慎重に投与すること。
   また、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合は、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時はブドウ糖を投与すること。,,,,,

2. 11.1.2 腎不全（頻度不明）

   腎障害が知られている薬剤を使用している患者又は脱水状態に至る悪心・嘔吐・下痢等の症状のある患者において、急性腎障害、慢性腎不全の悪化、クレアチニン上昇、腎機能障害があらわれ透析を必要とする例が報告されている。

3. 11.1.3 急性膵炎（0.8%）

   急性膵炎に特徴的な症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）に注意すること。膵炎と診断された場合には、本剤を再投与しないこと。非常にまれであるが、壊死性又は出血性膵炎あるいは死亡に至るなどの致命的な経過をたどった症例が報告されている。,,

4. 11.1.4 アナフィラキシー反応、血管浮腫（頻度不明）
5. 11.1.5 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止すること。

6. 11.1.6 **胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

1. 14.1.1 本剤は無色澄明な液である。液に濁りがある場合、粒子や変色を認める場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 本剤のカートリッジに他剤を補充したり、他剤と混合してはならない。

1. 14.2.1 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をBDマイクロファインプラス及びナノパスニードルで行っている。
2. 14.2.2 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
3. 14.2.3 1本を複数の患者に使用しないこと。
4. 14.2.4 投与部位
   腹部、大腿部又は上腕部に皮下投与すること。同一部位に繰り返し注射することは避けることが望ましい。
5. 14.2.5 投与経路
   必ず皮下投与とし、静脈内、筋肉内には投与しないこと。

2年間のがん原性試験で、250µg/㎏/日（ヒトに1回10µgを1日2回皮下投与した場合の血漿中曝露量の143倍）の投与により甲状腺C細胞腺腫の発生率の増加が雌ラットで認められたが、雄ラット及び雌雄マウスでは甲状腺C細胞腺腫の増加は認められなかった。また、甲状腺C細胞癌の発生は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   2型糖尿病患者24例に本剤5µgを腹部に単回皮下投与したときの血漿中エキセナチド濃度は、投与後1.5時間（t_max）に最高血漿中濃度（C_max）に達し、半減期（t_1/2）は1.27時間であった⁶⁾。

   表1. 2型糖尿病患者に本剤5µgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （µg）	n	Cmax （pg/mL）	tmax注1) （h）	t1/2注2) （h）	AUC0-∞ （pg・h/mL）	CL/F （L/h）	Vz/F （L）
   5	24	113 （33.5）	1.5 （0.5 ～2.5）	1.27 （0.836 ～1.71）	405 （34.2）	12.3 （34.2）	22.7 （36.4）
   CL/F：見かけのクリアランス、Vz/F：見かけの分布容積 幾何平均値（変動係数%）

   注1) 中央値（範囲）
   注2) 幾何平均値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   2型糖尿病患者に本剤5又は10µgを腹部に1日2回反復皮下投与したとき（各8例）、投与10日目の血漿中エキセナチド濃度は、それぞれ投与後1.3及び1.5時間（t_max）にC_maxに達し、t_1/2はそれぞれ1.35及び1.30時間であった⁶⁾。

   表2. 2型糖尿病患者に本剤5及び10µg^注3)を反復皮下投与したときの10日目の薬物動態パラメータ

   投与量 （µg）	n	Cmax,ss （pg/mL）	tmax,ss注4) （h）	t1/2注5) （h）	AUCτ,ss （pg・h/mL）	CLss/F （L/h）	Vz,ss/F （L）
   5	8	121 （34.9）	1.3 （0.5 ～3.0）	1.35注6) （0.766 ～1.99）	408 （24.1）	10.5注6) （23.1）	20.4注6) （39.6）
   10	8	286 （33.1）	1.5 （0.5 ～2.0）	1.30 （0.927 ～1.61）	944 （35.2）	10.1 （31.8）	19.1 （30.2）
   CLss/F：見かけのクリアランス、Vz,ss/F：見かけの分布容積 幾何平均値（変動係数%）

   注3) 投与1日目はプラセボを投与した。投与2日目から5日目まで5µgを投与した。
   注4) 中央値（範囲）
   注5) 幾何平均値（範囲）
   注6) n＝6

   

2型糖尿病患者25例に3つの異なる投与部位（腹部、上腕部、大腿部）に本剤10µg単回皮下投与したとき、バイオアベイラビリティ（AUC比［95%信頼区間］）は、腹部で1.21［0.96, 1.53］、上腕部で1.13［0.89, 1.43］及び大腿部で1.18［0.93, 1.49］であった。なお、静脈内投与時のAUCの個体間変動が大きく、一部の被験者でAUCが低値を示したことからバイオアベイラビリティが1を超える値となった（外国人での成績）。

2型糖尿病患者24例に本剤1µgを単回静脈内投与したときの分布容積［中央値（最小値～最大値）］は21.84（8.2～61.4）Lであった（外国人での成績）。

GLP-1分解に関与する内因性ペプチド分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4を用いたin vitro試験において、本剤はこの酵素による分解に対して抵抗性であることが示された。本剤は腎臓で分解されると考えられ、ヒト腎臓膜分画を用いた試験においてアミノ酸配列21-22位間、22-23位間で切断された4つのフラグメント［エキセナチド（1-21）、エキセナチド（22-39）、エキセナチド（1-22）及びエキセナチド（23-39）］が検出された^7),8)。

非臨床試験から、本剤は主として腎臓で分解されることにより消失することが示された。ラットに静脈内持続投与した試験において、尿中に未変化体はほとんど存在しなかったことから、本剤は腎臓で糸球体濾過を受けた後に分解されるものと考えられる⁸⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康成人（CL_CR>80mL/min）8例、軽度腎機能障害患者（CL_CR＝50～80mL/min）8例、中等度腎機能障害患者（CL_CR＝30～50mL/min）6例及び血液透析を受けている末期腎不全患者（CL_CR≦30mL/min）8例に本剤5又は10µgを単回皮下投与した試験において、本剤のt_1/2はそれぞれ1.45、2.12、3.16及び5.95時間であり、腎機能低下に伴いt_1/2は延長した⁹⁾。また、本試験と2型糖尿病患者（CL_CR>50mL/min）を対象とした単回投与時のデータを併合して見かけのクリアランスを解析したところ、正常腎機能を有する被験者に対し軽度、中等度腎機能障害患者及び末期腎不全患者で見かけのクリアランスはそれぞれ約13%、36%及び84%低下した⁷⁾（外国人での成績）。,,

2. 16.6.2 高齢者

   高齢2型糖尿病患者（15例、75～85歳、CL_CR＝30～80mL/min）に本剤5又は10µgを単回皮下投与したときのC_max及びAUC_0-∞は、成人2型糖尿病患者（15例、45～65歳、CL_CR≧50mL/min）に比べそれぞれ12%及び41%増加した¹⁰⁾（外国人での成績）。

1. 16.7.1 ロバスタチン（HMG-CoA還元酵素阻害剤）

   本剤10µg投与後にロバスタチンを投与したとき、ロバスタチンのt_maxは4時間遅延し、C_max及びAUC_0-∞は28%及び40%低下した。なお、外国第III相試験3試験（30週のプラセボ対照試験）の併合解析では、HMG-CoA還元酵素阻害剤服用中の被験者の脂質プロファイルは本剤併用により影響を受けなかった⁴⁾（外国人での成績）。

2. 16.7.2 ワルファリン

   本剤10µg投与後にワルファリンを投与したとき、ワルファリンのt_maxは遅延したが、C_max及びAUCは変化しなかった³⁾ （外国人での成績）。

3. 16.7.3 経口避妊薬

   本剤投与1時間前に経口避妊薬を投与した場合、C_max及びt_maxにもほとんど影響はなかった¹¹⁾（外国人での成績）。

4. 16.7.4 その他の薬剤
   1. (1) アセトアミノフェン

      本剤10µgと同時又は1、2及び4時間後にアセトアミノフェン1000mgを併用投与したとき、プラセボ投与と比べ、t_maxは0.3～3.6時間遅延し、C_max及びAUCは37～56%及び14～24%低下した。その影響は本剤投与1又は2時間後が最も顕著であった。本剤投与1時間前にアセトアミノフェンを併用投与したとき、アセトアミノフェンの血漿中濃度に変化はみられなかった¹²⁾（外国人での成績）。

   2. (2) リシノプリル

      本剤投与後にリシノプリルを投与したとき、リシノプリルのC_maxは低下しt_maxは遅延したが、C_max 及びAUCは変化しなかった¹³⁾（外国人での成績）。

   3. (3) ジゴキシン

      本剤投与後にジゴキシンを投与したとき、ジゴキシンのC_maxは低下しt_maxは遅延したが、AUCは変化しなかった¹⁴⁾（外国人での成績）。

      経口薬	投与時間 （min）	n	Cmax比 ［90%CI］	AUC比 ［90%CI］	tmax差 （範囲）
      ワルファリン25mg
      （R）-ワルファリン	35	15/15	1.05 ［1.00, 1.09］	1.11 ［1.06, 1.17］	1.00
      （S）-ワルファリン	35	15/15	0.97 ［0.93, 1.01］	1.06 ［1.01, 1.11］	2.00
      リシノプリル5～20mg	35	19/18	0.93 ［0.86, 1.02］	0.97 ［0.90, 1.04］	2.00 （-2.0-7.0）
      ジゴキシン0.25mg	30	22/21	0.82 ［0.75, 0.89］	0 95 ［0.90, 1.00］	2.50 （0.0-3.5）
      ロバスタチン40mg	30-35	21/17	0.72 ［0.57, 0.91］	0.60 ［0.50, 0.71］	4.00 （0.0-6.0）
      経口避妊薬（反復投与）
      エチニルエストラジオール	-60	24/21	0.85 ［0.78, 0.93］	0.94 ［0.88, 1.01］	0.00
      エチニルエストラジオール	30	24/23	0.55 ［0.50, 0.60］	0.96 ［0.90, 1.04］	3.00
      レボノルゲストレル	-60	24/21	1.01 ［0.92, 1.10］	1.00 ［0.92, 1.09］	-0.08
      レボノルゲストレル	30	24/23	0.73 ［0.67, 0.79］	1.05 ［0.96, 1.14］	3.50
      投与時間：本剤投与後の経口薬の投与時間、n：プラセボ／本剤又は単剤／本剤 AUC比、Cmax比：本剤／プラセボ又は本剤／単剤、tmax差：本剤－プラセボ又は単剤 経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg、レボノルゲストレル0.15mg）

1. 17.1.1 国内第II相比較試験

   スルホニルウレア剤（他の経口血糖降下薬との併用を含む）で十分な効果が得られない日本人2型糖尿病患者151例を対象に、本剤2.5^注7)、5、10µg又はプラセボを1日2回12週間皮下投与した。主要評価項目は、投与開始時（ベースライン）から投与12週時までのHbA_1c^注8)変化量とした。その結果、HbA_1c^注8)変化量（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で0.02±0.64%、本剤5µg群で-1.24±0.65%、本剤10µg群で-1.41±0.86%であった。空腹時血糖値の変化量（平均値±標準誤差）は、プラセボ群で6.0±4.84mg/dL、本剤5µg群で-25.0±6.99mg/dL、本剤10µg群で-28.9±5.86mg/dLであった。また、食事負荷試験の結果、食後2時間の血糖値の変化量（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で7.8±45.7mg/dL、本剤5µg群で-130.7±57.6mg/dL、本剤10µg群で-159.7±65.2mg/dLであった。体重変化量（平均値±標準誤差）は、プラセボ群で-0.69±0.23kg、本剤5µg群で-0.24±0.29kg、本剤10µg群で-1.27±0.33kgであった¹⁵⁾。
   副作用発現頻度は、本剤5µg群で70.3%（26/37例）及び本剤10µg群で86.5%（32/37例）であった。主な副作用は低血糖症（本剤5µg群43.2%［16/37例］、本剤10µg群54.1%［20/37例］）、血中ブドウ糖減少（本剤5µg群21.6%［8/37例］、本剤10µg群21.6%［8/37例］）及び悪心（本剤5µg群8.1%［3/37例］、本剤10µg群35.1%［13/37例］）であった。,

2. 17.1.2 国内第III相比較試験

   スルホニルウレア剤（他の経口血糖降下薬との併用を含む）で十分な効果が得られない日本人2型糖尿病患者179例を対象に、本剤5、10µg又はプラセボを1日2回24週間皮下投与した。主要評価項目は、投与開始時（ベースライン）から投与24週時までのHbA_1c^注8)変化量とした。その結果、HbA_1c^注8)変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、プラセボ群で-0.28±0.15%、本剤5µg群で-1.34±0.11%、本剤10µg群で-1.62±0.11%であり、プラセボ群に対して本剤5µg群及び本剤10µg群でいずれも統計学的に有意な減少を示した（それぞれp<0.001）。
   本剤の長期投与時の安全性と有効性を併せて検討するため、二重盲検期間（24週間）の後に非盲検期間（28週間）を設け、本剤5µg又は10µgを52週時まで投与した結果は以下の通りであった。

   

   	投与開始時		投与24週時		投与52週時
   	n	HbA1c（JDS） 平均値（%）	n※	投与開始時からの HbA1c（JDS） 変化量（%）	n※	投与開始時からの HbA1c（JDS） 変化量（%）
   プラセボ群	35	8.11（0.85）	34	-0.24（0.84）	―	―
   本剤5µg群	72	8.28（0.84）	64	-1.43（0.90）	60	-1.09（0.89）
   本剤10µg群	72	8.22（1.02）	53	-1.90（1.03）	48	-1.59（0.98）
   平均値（標準偏差） ※完了例

   空腹時血糖値において、ベースラインから投与24週時までの平均変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、プラセボ群で-7.6±5.46mg/dL、本剤5µg群で-25.1±3.83mg/dL、本剤10µg群で-29.0±3.81mg/dLであった。更に、1日7ポイントの自己血糖測定の結果から、本剤投与後24週において、朝食後2時間の血糖値の変化量（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で-0.3±67.5mg/dL、本剤5µg群で-87.5±61.2mg/dL、本剤10µg群で-120.6±61.9mg/dLであり、夕食後2時間の血糖値の変化量は、プラセボ群で7.3±57.6mg/dL、本剤5µg群で-85.8±71.5mg/dL、本剤10µg群で-108.7±71.8mg/dLであった。
   体重において、ベースラインから投与24週時までの平均変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、プラセボ群で-0.47±0.39kg、本剤5µg群で-0.39±0.28kg、本剤10µg群で-1.54±0.27kgであり、本剤10µg群はプラセボ群に対して有意な減少を示した（p=0.026）^16),17)。

   

   投与52週時までの副作用発現頻度は、本剤5µg群で80.6%（58/72例）、本剤10µg群88.9%（64/72例）であった。主な副作用は低血糖症（本剤5µg群54.2%［39/72例］、本剤10µg群61.1%［44/72例］）、悪心（本剤5µg群23.6%［17/72例］、本剤10µg群34.7%［25/72例］）及び血中ブドウ糖減少（本剤5µg群19.4%［14/72例］、本剤10µg群33.3%［24/72例］）であった。,

   注7) 本剤の用法・用量は1回5µgを1日2回投与し、患者の状態に応じて1回10µgに増量できる。
   注8) これらの試験で測定されたHbA_1c値は、JDS（Japan Diabetes Society）値である。

本剤は化学合成されたアミノペプチドであり、トカゲ（Heloderma Suspectum）由来のエキセンディン-4（Exendin-4）と同じ39個のアミノ酸配列を有する。本剤のN末端配列はヒトGLP-1と異なることから、内因性ペプチド分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4による分解に抵抗性を示し、作用が持続する。

本剤は、in vitro試験において内因性GLP-1と同様にGLP-1受容体に結合し、細胞内cAMPを増加させるGLP-1アゴニスト活性を示した¹⁸⁾。

1. 18.3.1 血糖降下作用
   日本人2型糖尿病患者を対象とした10日間の試験において、5及び10µgの本剤を1日2回反復皮下投与した。なお、両群とも1日目はプラセボ投与し、10µg群は5µgで投与を開始し、6日目から10µgに増量した。反復投与後の最終投与日における血漿中グルコース濃度（AUC_0-6h）は、プラセボ投与時（1日目）に対して5µg群（8例）及び10µg群（7例）においてそれぞれ33.4%及び42.1%低下した¹⁹⁾。
2. 18.3.2 グルコース依存性血糖降下作用
   糖尿病疾患モデルマウス（db/db及びob/ob）を用いたin vivo試験において、本剤は血糖降下作用を示し、血中グルコース濃度の投与前値と投与前後の変化量に相関が認められた¹⁹⁾。
3. 18.3.3 グルコース応答性インスリン分泌作用
   ラット膵島細胞を用いたin vitroインスリン分泌能試験において、本剤は低グルコースレベルでは作用を示さず、高グルコースレベルで認められるインスリン分泌を増強した²⁰⁾。また、糖尿病モデルラットを用いたin vivo反復投与試験において、本剤は摂餌量を同等にした対照群に比し膵β細胞重量に有意な変化を示さなかったが、インスリン感受性を有意に改善し、膵β細胞重量とインスリン感受性との積（インスリン感受性で補正した膵β細胞量）を有意に増加した²¹⁾。更に糖尿病モデルラットを用いたin vivo反復投与試験において、本剤は溶媒対照群に比し、血漿中Cペプチドを有意に増加した²²⁾。
4. 18.3.4 グルカゴン分泌抑制作用
   ラットを用いたin vivo高血糖クランプ試験において、本剤は溶媒対照群に比し、グルカゴン分泌を有意に抑制した²³⁾。
5. 18.3.5 胃内容物排出遅延作用
   ラットを用いたin vivo胃内容物排出試験において、本剤は用量に依存した胃内容物排出遅延作用を示した²⁴⁾。

ラットを用いたin vivo反復投与試験において、本剤は摂餌量を抑制し、溶媒投与群に比し有意な体重減少を示した²¹⁾。

ラットに本剤を反復投与した後に実施したin vivo正常血糖高インスリンクランプ試験において、本剤はグルコース注入速度/血漿中インスリン濃度比を溶媒対照群に比し有意に上昇させ、インスリン抵抗性改善作用を示した²¹⁾。