医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 出血傾向及びその素因のある患者（受傷後または術後間もない患者等）

   出血の危険性が高い。

2. 9.1.2 高血圧が持続している患者

   本剤投与中は十分な血圧コントロールを行うこと。出血の危険性が高い。

3. 9.1.3 低体重の患者

   出血の危険性が高い。

4. 9.1.4 脳梗塞又は一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴のある患者

   本剤の投与は避けることが望ましい。出血のリスクが特に高まる可能性がある。陳旧性心筋梗塞患者を対象とした国際共同第III相試験（PEGASUS試験）では、出血リスクを考慮して、虚血性脳卒中の既往歴のある患者の組入れが中止された。

5. 9.1.5 徐脈の発現リスクの高い患者（洞不全症候群、第2度、第3度房室ブロックを有する患者等）

   本剤の投与は避けることが望ましい。洞不全等の徐脈が発現する可能性がある。

6. 9.1.6 β遮断薬を投与中の患者

   徐脈が発現する可能性がある。

7. 9.1.7 COPD、気管支喘息等の呼吸器疾患を有する患者、うっ血性心不全の合併等により呼吸困難を発現する可能性のある患者

   本剤の投与は避けることが望ましい。本剤投与中に呼吸困難が発現した場合には、適切な検査を行い、必要に応じて処置を行うこと。症状の改善が認められない場合には本剤の投与を中止すること。

8. 9.1.8 高尿酸血症、痛風又は尿酸腎症の既往のある患者

   血清尿酸値の増加が認められている。

出血の危険性が高い。臨床試験において、クレアチニンクリアランス60mL/min未満の患者で出血リスクが増加する傾向が認められたとの報告がある。

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害患者

   投与しないこと。肝機能障害が進行することにより血液凝固因子の産生が低下し、出血を助長するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
胚・胎児発生に関する動物実験（ラット、ウサギ）において、ラットで全胚吸収の増加、発育遅延、骨化遅延、ウサギで骨格変異等が認められた（安全域^※：ラット胎児で約4.4倍、ウサギ胎児で約0.9倍）。また、出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する動物実験（ラット）において、妊娠期間中における母動物の体重増加の減少、出生後の出生児の生存率低下、出生時体重減少、出生児の成長遅延等の影響が認められた（安全域^※：約4.0倍）。
※：ヒトに本剤を投与（90mg1日2回投与）したときの血漿中濃度との比較による。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

出血の危険性が高い。
アジア共同第III相試験において、75 歳を超える高齢者で出血の発現率が高くなる傾向が認められた。

1. 11.1.1 出血

   脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等、1%）、消化器系出血（歯肉出血、直腸出血、出血性胃潰瘍等、3.6%）等の出血があらわれることがある。

2. 11.1.2 アナフィラキシー、血管浮腫（頻度不明）

   アナフィラキシー、血管浮腫を含む過敏症状があらわれることがある。

3. 11.1.3 高度な房室ブロック、洞停止等の徐脈性不整脈（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外の市販後において、本剤投与後に中枢性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸が発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   チカグレロル90mgを日本人健康成人男性12名に単回経口投与したとき、チカグレロル及び主代謝物AR-C124910XX（P2Y₁₂受容体拮抗作用を有する）の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった⁵⁾。

   表1　日本人健康成人男性にチカグレロル90mgを単回経口投与したときのチカグレロル及び代謝物AR-C124910XXの体内動態パラメータ（n=12、幾何平均値及び変動係数）

   パラメータ	チカグレロル	AR-C124910XX
   Cmax（ng/mL）	703（26.2%）	263（20.2%）
   tmax（h）	2.0（1.0, 4.0）	2.5（1.5, 4.0）
   AUC（ng・h/mL）	3720（29.8%）	2290（20.1%）
   t1/2（h）	8.7（24.0%）	10.0（30.0%）
   tmaxのみ中央値及び範囲で示した。

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男性各15例及び14例にそれぞれチカグレロル100mg^注）及び300mg^注）を1日2回反復投与したときのチカグレロルの累積係数はそれぞれ1.4及び1.8であり、消失半減期から類推される予測値と概ね一致していた。また、AR-C124910XXの累積係数についても予測値と一致し、それぞれ1.9及び2.7であった⁶⁾。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   チカグレロルの絶対バイオアベイラビリティの平均は約36%（範囲25.4～64.0%）であった⁷⁾（外国人データ）。チカグレロル及びAR-C124910XXのC_max及びAUCは用量30～1,260mg^注)の範囲で概ね用量に比例して増加した^8),9),10)。チカグレロル及びAR-C124910XXはP-糖蛋白質の基質¹¹⁾であり、また弱い阻害剤でもある¹²⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   高脂肪食の摂取はチカグレロルのC_max或いはAR-C124910XXのAUCに影響を及ぼさなかったが、チカグレロルのAUCを21%増加させ、AR-C124910XXのC_maxを22%低下させた。これら軽微な変化による臨床的意義は少ないと考えられた¹³⁾（外国人データ）。

チカグレロルの定常状態分布容積は87.5Lであった⁷⁾（外国人データ）。チカグレロル及びAR-C124910XXのヒト血漿中の蛋白結合率（in vitro）はそれぞれ99.4%及び99.9%と高かった¹⁴⁾。

チカグレロルは主に肝代謝によって血中より消失する。CYP3Aはチカグレロルの代謝とAR-C124910XXの形成に関わる主要な代謝酵素である¹⁵⁾。また、チカグレロル及びAR-C124910XXとCYP3Aの基質との相互作用は基質によって異なり、活性化又は阻害作用を示す¹⁶⁾。
チカグレロルの主代謝物はAR-C124910XXであり、血小板を用いたin vitroのP2Y₁₂受容体結合試験において活性を示した。AR-C124910XXの全身曝露量はチカグレロルで認められる全身曝露量の概ね30～40%であった⁹⁾（外国人データ）。

放射能標識したチカグレロルを投与したとき、平均で約84%の放射能が回収され、糞中には57.8%及び尿中には26.5%が回収された。尿中のチカグレロルとAR-C124910XXの回収率はともに投与された放射能の1%未満であった¹⁷⁾。AR-C124910XXの主要な消失経路は胆汁排泄であった（外国人データ）。

1. 16.6.1 女性

   チカグレロル及びAR-C124910XXの曝露量は男性と比較して女性で高く、チカグレロルのC_max及びAUCはそれぞれ52%及び37%高く、AR-C124910XXのC_max及びAUCはそれぞれ56%及び55%高かった¹⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 高齢者

   高齢者におけるチカグレロル及びAR-C124910XXのC_maxは若年者と比べてそれぞれ約60%高く、AUCでは約50%高かった¹⁸⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 腎機能障害者

   重度の腎機能障害者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）10名にチカグレロル180mgを経口投与したとき、腎機能が正常な被験者（クレアチニンクリアランス80L/min以上）と比べ、重度の腎機能障害者におけるチカグレロルのAUCは約20%低く、AR-C124910XXのAUCは約17%高かった。チカグレロルの血小板凝集阻害活性は腎機能障害者と腎機能が正常な被験者とで類似していた¹⁹⁾（外国人データ）。

   血液透析が必要な末期腎不全（ESRD）患者13名にチカグレロル90mgを経口投与したとき、腎機能が正常な被験者（クレアチニンクリアランス90mL/min以上）と比べ、非透析時におけるチカグレロルのAUC及びC_maxはそれぞれ38%及び51%高く、AR-C124910XXのAUC及びC_maxはそれぞれ13%及び17%高かった。透析直前に投与したときの曝露量は非透析時と同程度であり、血液透析によってチカグレロル及びAR-C124910XXが除去されないことが示された。ESRD患者における本剤の血小板凝集阻害活性は、腎機能が正常な被験者と類似していた²⁰⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 肝機能障害者

   軽度の肝機能障害者（Child-pugh分類A）10例にチカグレロル90mgを経口投与したとき、軽度肝障害者におけるチカグレロルのC_max及びAUCは健康被験者と比べてそれぞれ12%及び23%高かったが、チカグレロルの血小板凝集阻害作用は類似していた²¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人男女14例にチカグレロル90mgをケトコナゾール200mgと併用投与したとき、チカグレロルのC_max及びAUCはそれぞれ135%及び632%増加した。AR-C124910XXのC_max及びAUCはそれぞれ89%及び56%低下した²²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人男女14例にチカグレロル180mgをリファンピシン600mgと併用投与したとき、チカグレロルのC_max及びAUCはそれぞれ73%及び86%低下した。AR-C124910XXのC_maxは変化せず、AUCは46%低下した²³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ジルチアゼム

   健康成人男女17例にチカグレロル90mgをジルチアゼム240mgと併用投与したとき、チカグレロルのC_max及びAUCはそれぞれ69%及び174%増加した。AR-C124910XXのC_maxは38%減少したが、AUCには変化は認められなかった。ジルチアゼムの血漿中濃度に対してチカグレロル併用投与の影響は認められなかった²²⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 シンバスタチン

   健康成人男女20例にチカグレロル180mgとシンバスタチン80mgを併用投与したとき、シンバスタチンのC_max及びAUCはそれぞれ81%及び56%増加し、なかには2～3倍まで増加した症例も認められた²⁴⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 シクロスポリン

   健康成人男性24例にチカグレロル180mgとシクロスポリン600mgを併用投与したとき、チカグレロルのC_max及びAUCはそれぞれ130%及び183%増加した。AR-C124910XXのC_maxは15%減少し、AUCは32.5%増加した。シクロスポリンの血漿中濃度に影響は認められなかった²⁵⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 ジゴキシン

   健康成人男女18例にチカグレロル400mg^注）とジゴキシン0.25mgと併用投与したとき、ジゴキシンのC_max及びAUCはそれぞれ75%及び28%増加した²⁶⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 モルヒネ

   モルヒネを投与された患者においてチカグレロルの吸収が遅延し、チカグレロル及びAR-C124910XXのAUCはそれぞれ36％及び37％低下した²⁷⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 ヘパリン

   健康成人男女27例にチカグレロル180mgの経口投与2時間後にヘパリン100IU/kgを静脈内投与したとき、チカグレロル及びAR-C124910XXの血漿中濃度に影響は認められず、血小板凝集阻害（IPA〔最終凝集率を測定、以下同様〕）には臨床上問題となる影響は認められなかった。またaPTT及びACTにより評価したヘパリンの薬理作用に影響を及ぼさなかった²⁸⁾（外国人データ）。

9. 16.7.9 ミダゾラム

   健康成人男女26例にチカグレロル400mg^注）とミダゾラム7.5mgを併用投与したとき、ミダゾラムのC_max及びAUCはそれぞれ27%及び32%低下した。チカグレロル及びAR-C124910XXの血漿中濃度に影響は認められなかった²⁹⁾（外国人データ）。

10. 16.7.10 アトルバスタチン

    健康成人男女21例にチカグレロル90mgとアトルバスタチン80mgを併用投与したとき、アトルバスタチンアシドのC_max及びAUCはそれぞれ23%及び36%増加した²⁴⁾（外国人データ）。

11. 16.7.11 トルブタミド

    健康成人男女21例にチカグレロル180mgとトルブタミド500mgを併用投与したとき、トルブタミド及び代謝物である4-水酸化トルブタミドの血漿中濃度に影響は認められなかった。また、チカグレロル及びAR-C124910XXの血漿中濃度にも影響は認められなかった³⁰⁾（外国人データ）。

12. 16.7.12 アスピリン

    健康成人男女13例にチカグレロル50mg^注）或いは200mg^注）とともにアスピリン300mgを併用投与したとき、チカグレロル及びAR-C124910XXの血漿中濃度に影響は認められなかった。ADP誘発IPAは併用投与の影響を受けなかったが、コラーゲン誘発IPAを増加させた³¹⁾（外国人データ）。

13. 16.7.13 エノキサパリン

    健康成人男女26例にチカグレロル180mgの経口投与2時間後にエノキサパリン1mg/kgを皮下投与したとき、チカグレロル及びAR-C124910XXの血漿中濃度に影響は認められず、IPAにも影響は認められなかった。エノキサパリンの薬理作用である活性化第Xa因子活性阻害にも違いは認められなかった²⁸⁾（外国人データ）。

14. 16.7.14 経口避妊薬

    健康成人女性22例にチカグレロル90mgとともにレボノルゲストレル0.15mg及びエチニルエストラジオール0.03mgを併用投与したとき、エチニルエストラジオールの曝露量は約20%増加したが、レボノルゲストレルの血漿中濃度に影響は認められなかった³²⁾（外国人データ）。

15. 16.7.15 デスモプレシン

    健康成人男女18例にチカグレロル180mgを経口投与した2時間後にデスモプレシン0.3µg/kgを静脈内投与したとき、チカグレロル及びデスモプレシンの血漿中濃度に影響は認められなかった。デスモプレシンとチカグレロルとの併用投与はIPAに影響を及ぼさなかったものの、PFA-100で評価した止血作用を有意に低下させた³³⁾（外国人データ）。

    注）本剤の承認用量は初回用量として180mg、維持用量として60mg～90mg1日2回である。

• 〈急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞）〉
  1. 17.1.1 アジア共同第III相試験

     日本人を含むアジアのPCIが予定される急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞、又はST上昇型心筋梗塞）患者を対象に、アスピリン75～100mg/日を基礎療法としてチカグレロル90mg1日2回（初回負荷用量180mg）の有効性及び安全性をクロピドグレル75mg1日1回（初回負荷用量300mg）と比較検討する二重盲検無作為化並行群間試験であり、合計801例（うち日本人723例）の患者が無作為割付けされた。症例内訳は、チカグレロル401例、クロピドグレル400例、日本人集団としては、チカグレロル363例、クロピドグレル360例であり、投与期間は最短6カ月、最長12カ月であった。有効性の複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、及び脳卒中）を用いて心血管性イベント発生抑制効果を検討した結果、12カ月時点でのイベント発生率は、チカグレロル10.2%、クロピドグレル8.1%と推定された。
     12カ月時点での重大な出血の発現率はチカグレロルで11.2%、クロピドグレルで8.4%と推定された³⁴⁾。
     日本人を含む安全性評価対象387例中147例（38.0%）に副作用が認められ、主な副作用は、皮下出血46例（11.9%）、鼻出血18例（4.7%）、出血12例（3.1%）、穿刺部位出血10例（2.6%）、血尿9例（2.3%）、血腫8例（2.1%）であった。

  2. 17.1.2 国際共同第III相試験

     日本人を含まない海外の急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞、又はST上昇型心筋梗塞）患者を対象に、チカグレロル90mg1日2回（初回負荷用量180mg）の心血管性イベント発生抑制効果をクロピドグレル75mg1日1回（初回負荷用量300mg）と比較する二重盲検無作為化並行群間有効性及び安全性試験（PLATO試験）であり、合計18,624例の患者が無作為割付けされた。有効性の複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、及び脳卒中）を用いて心血管性イベント発生予防効果を検討した結果、イベント発生例数はチカグレロル864／9,333例、クロピドグレル1,014／9,291例であった。12カ月時点でのイベント発生率は、チカグレロル9.8%、クロピドグレル11.7%であり、チカグレロルは12カ月にわたる心血管性イベント発生予防効果において、クロピドグレルと比較して統計学的に有意に優れていた（相対リスク減少16%、絶対リスク減少1.9%、NNT=54）。重大な出血の発現率において、チカグレロルとクロピドグレルで顕著な差は認められなかったが（チカグレロル11.6%、クロピドグレル11.2%、ハザード比1.04、95%信頼区間0.95～1.13）、重大な出血及びその他の止血又は治療を要する出血が含まれる出血性イベントの発現率は、クロピドグレルと比較してチカグレロルで統計学的に有意に高かった（チカグレロル16.1%、クロピドグレル14.6%、ハザード比1.11、95%信頼区間1.03～1.20）。
     PLATO試験に割付けられた18,624例中13,408例の患者で無作為割付時に侵襲的治療が予定されていた。侵襲的治療予定例13,408例における有効性を検討した結果、イベント発生例数はチカグレロル569／6,732例、クロピドグレル668／6,676例であった。12カ月時点でのイベント発生率は、チカグレロル8.9%、クロピドグレル10.6%であった（相対リスク減少16%、絶対リスク減少1.7%）³⁵⁾。
     安全性評価対象9,235例中1,746例（18.9%）に副作用が認められ、主な副作用は鼻出血314例（3.4%）、挫傷225例（2.4%）、呼吸困難195例（2.1%）であった。

• 〈陳旧性心筋梗塞〉
  1. 17.1.3 国際共同第III相試験

     日本人を含む心筋梗塞の既往歴（1～3年前）に加えてアテローム血栓症のリスク因子（65歳以上、薬物療法を必要とする糖尿病、2度目の心筋梗塞、血管造影で確認された多枝病変を有する冠動脈疾患、又は末期でない慢性の腎機能不全）を1つ以上有し、基礎療法としてアスピリンを併用する患者を対象にチカグレロルの心血管性イベント発生の予防効果をプラセボと比較する二重盲検無作為化並行群間試験（PEGASUS試験）であり、合計21,162例（うち日本人903例）が無作為割付けされた。症例内訳は、チカグレロル90mg1日2回7,050例、チカグレロル60mg1日2回7,045例、プラセボ7,067例であり、投与期間は最長48カ月（中央値チカグレロル90mg28.1カ月、チカグレロル60mg29.2カ月、プラセボ30.3カ月）であった。有効性の複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、及び脳卒中）で評価した、36カ月時点の心血管性イベント発生予防効果において、プラセボと比較してチカグレロル60mgは統計学的に有意に優れていた（チカグレロル60mg7.8%、プラセボ9.0%、相対リスク減少16%、絶対リスク減少1.27%）。
     重大な出血の発現率において、チカグレロル60mgはプラセボと比較して有意に高かった（チカグレロル60mg2.3%、プラセボ1.1%、ハザード比2.32、95%信頼区間1.68～3.21）³⁶⁾。
     日本人を含む安全性評価対象6,958例中2,403例（34.5%）に副作用が認められ、主な副作用は、呼吸困難593例（8.5%）、内出血発生の増加傾向373例（5.4%）、鼻出血332例（4.8%）、挫傷254例（3.7%）、特発性血腫197例（2.8%）であった。

チカグレロルは、アデノシン二リン酸（ADP）受容体であるP2Y₁₂受容体に対する選択的且つ可逆的な拮抗薬であり、ADP誘発血小板凝集を阻害する³⁷⁾。チカグレロルは、P2Y₁₂受容体のADP結合部位とは異なる部位に結合し、血小板P2Y₁₂受容体のシグナル伝達を阻害する^37),38)。また、チカグレロルは受動拡散型ヌクレオシドトランスポーター-1（ENT-1）を阻害し、局所アデノシン濃度を上昇させる作用を有する。チカグレロルのENT-1阻害によりアデノシン半減期が延長し、アデノシン局所濃度が上昇することで局所におけるアデノシン作用が増強する可能性がある^39),40),41)。

1. 18.2.1 In vitro試験

   チカグレロルは、ヒト洗浄血小板、多血小板血漿及び全血において、ADP誘発血小板凝集を強力に阻害した^42),43),44)。

2. 18.2.2 In vivo試験

   イヌの大腿動脈周期的血栓形成モデルにおいて、チカグレロルはin vivoでの血栓形成及びex vivoで測定したADP誘発血小板凝集を阻害した^45),46)。

3. 18.2.3 健康被験者におけるチカグレロルの血小板凝集阻害作用

   健康被験者を対象とした単回漸増投与試験において、日本人及び白人健康被験者各20例にチカグレロル50～600mg^注1)又はプラセボを単回経口投与し、IPAを日本人と白人被験者で比較した。IPAは、日本人及び白人被験者ともに、投与2時間後に50mg投与では約80%、100mg以上の投与では90%超であり、投与4時間後には100mg以上の投与で95%以上の最大値に達した⁶⁾。
   健康被験者を対象とした反復投与試験において、日本人及び白人健康被験者各36例にチカグレロル100mg^注）、チカグレロル300mg^注）又はプラセボを1日2回反復経口投与（ただし、白人被験者の1例はチカグレロル100mgの初回投与のみで試験を中止）した。チカグレロル100mg及び300mg単回投与後、IPAが最大値に達するまでの時間の中央値は、日本人被験者で2時間（100mg及び300mg）、白人被験者で4時間（100mg）及び2時間（300mg）であった。100mg単回投与後のIPAの最大値の平均は日本人被験者で99%、白人被験者で87%、300mg単回投与後では日本人及び白人被験者ともにほぼ100%に達した。100mg反復投与後の定常状態におけるIPAの最大値の平均は、日本人被験者で99%、白人被験者で85%、300mg反復投与後では日本人被験者で100%、白人被験者で97%であった⁶⁾。

4. 18.2.4 クロピドグレル反応例及び非反応例におけるチカグレロルの血小板凝集阻害作用

   クロピドグレル反応例又は非反応例であることが事前に確認された安定期の冠動脈疾患患者98例を対象とした第II相試験で、アスピリンによる基礎療法下でチカグレロルの血小板凝集阻害作用をクロピドグレルと比較した。患者をクロピドグレル群（初回負荷用量600mg投与後75mg1日1回を2週間投与）又はチカグレロル群（初回負荷用量180mg投与後、90mg1日2回を2週間投与）に無作為割付けし、ウォッシュアウト期間なしの2期クロスオーバーのデザインとした。チカグレロルの体内動態はクロピドグレル反応例と非反応例で類似しており、チカグレロルをクロピドグレル投与中止後24時間に投与したとき、クロピドグレルの残留濃度による影響を受けなかった。クロピドグレル非反応例と反応例のいずれにおいてもチカグレロル投与によるIPAは高いことが示された（投与後4～8時間で74～96%）⁴⁷⁾。

   注）本剤の承認用量は初回用量として180mg、維持用量として60mg～90mg1日2回である。