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処方箋医薬品注)
生物由来製品
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
直接作用型第Xa因子阻害剤（アピキサバン、リバーロキサバン又はエドキサバントシル酸塩水和物）投与中の患者における、生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時の抗凝固作用の中和
通常、成人には、直接作用型第Xa因子阻害剤の種類、最終投与時の1回投与量、最終投与からの経過時間に応じて、アンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）として、以下のA法又はB法の用法及び用量で静脈内投与する。
A法：400mgを30mg/分の速度で静脈内投与し、続いて480mgを4mg/分の速度で2時間静脈内投与する。
B法：800mgを30mg/分の速度で静脈内投与し、続いて960mgを8mg/分の速度で2時間静脈内投与する。
直接作用型第Xa因子阻害剤の種類
直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与時の1回投与量
直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与からの経過時間
8時間未満又は不明
8時間以上
アピキサバン
2.5mg、5mg
A法
10mg、不明
B法
リバーロキサバン
2.5mg
10mg、15mg、不明
エドキサバン
15mg、30mg、60mg、不明
周術期に本剤を使用し、ヘパリン抵抗性を示す症例が国内外で報告されている。その中には、ヘパリンの抗凝固作用が十分に得られず、人工心肺回路が血栓で閉塞し、重篤な転帰に至った症例も認められる。
*以下のような患者等では血栓塞栓症の危険性が増大するおそれがあるため、本剤投与の可否は治療上の有益性と危険性を考慮して判断すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
未分画ヘパリン
ヘパリンの抗凝固作用が減弱し、ヘパリン抵抗性を示すことがある。
**In vitroデータから、本剤がヘパリン-アンチトロンビンIII複合体に作用し、ヘパリンの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている。未分画ヘパリンの薬理作用（抗凝固活性）に対するオンデキサの影響について評価する健康な参加者又は出血患者を対象とした試験は実施していない。
低分子ヘパリン
,,
**In vitroデータから、本剤がヘパリン-アンチトロンビンIII複合体に作用し、ヘパリンの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている。シミュレーション結果に基づき、低分子ヘパリンの抗凝固活性は、本剤投与終了4時間後には本剤の影響を受けないと推定されている。
フォンダパリヌクスナトリウム
フォンダパリヌクスの抗凝固作用が減弱することがある。
In vitroデータから、本剤がフォンダパリヌクス-アンチトロンビンIII複合体に作用し、フォンダパリヌクスの抗凝固作用を減弱させることが示唆されている。
*虚血性脳卒中（1.5%）、脳卒中、心筋梗塞、肺塞栓症（各0.8%）、脳梗塞、塞栓性脳卒中、心房血栓症、深部静脈血栓症（各0.6%）、脳虚血、急性心筋梗塞、頚静脈血栓症（各0.4%）、一過性脳虚血発作、腸骨動脈閉塞（各0.2%）等の血栓塞栓症があらわれることがある。,
潮紅、熱感、咳嗽、呼吸困難等のInfusion Reactionがあらわれることがある。
1%未満
心臓障害
心停止
一般・全身障害及び投与部位の状態
発熱
抗第Xa因子活性測定法によっては、本剤投与下では、第Xa因子阻害剤がアンデキサネット アルファから解離することにより、高い抗第Xa因子活性が検出され、アンデキサネット アルファの中和活性が大幅に過小評価される可能性がある。治療モニタリングは、止血の達成、再出血及び有害事象（血栓塞栓性イベント）等の臨床パラメータに基づき行うこと。
外国人健康成人に本剤400mgもしくは800㎎を単回静脈内投与したときのアンデキサネット アルファの薬物動態パラメータを以下に示す1) 。
投与量（mg）
例数
Cmax（μg/mL）
AUC0-∞（μg・h/mL）
t1/2（h）
CL（L/h）
Vss（L）
400
49
62.4（13.2）
62.7（13.6）a
3.90（0.994）a
6.66（1.40）a
9.78（2.49）a
800
50
122（28.1）
131（31.2）b
4.32（0.806）b
6.50（1.79）b
9.31（2.96）b
算術平均値（標準偏差）、a：42例、b：46例Cmax：最高血漿中濃度、AUC0-∞：投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、t1/2：消失半減期、CL：全身クリアランス、Vss：定常状態における分布容積
直接作用型第Xa因子阻害剤（アピキサバン、リバーロキサバン又はエドキサバン）の血漿中濃度が定常状態に到達した日本人健康成人にアンデキサネット アルファをA法もしくはB法で単回投与したときのアンデキサネット アルファの薬物動態パラメータを以下に示す2) 。
直接作用型第Xa因子阻害剤
本剤の用法・用量
種類
用法・用量
5mg1日2回
A法 a
6
97.5（17.1）
265（35.8）
3.57（0.32）
3.38（0.49）
3.68（0.53）
10mg1日2回
A法 d
103（15.7）
261（45.8）
5.70（7.09）
3.46（0.67）
3.69（0.94）
B法 a
139（14.2）
364（8.51）
11.7（20.6）
4.83（0.11）
8.44（8.43）
15mg1日2回
10
89.5（14.6）
222（26.5）
23.3（45.1）
4.00（0.43）
14.9（29.1）
B法 b
162（29.6）
458（147）
3.20（0.51）
4.10（1.00）
4.77（1.71）
30mg1日1回
A法 c
8
101（11.5）
241（29.0）
19.4（22.3）
3.71（0.46）
6.62（5.18）
60mg1日1回
103（23.9）
244（49.1）
2.13（0.61）
3.74（0.81）
3.12（0.88）
178（25.4）
520（75.9）
3.62（0.36）
3.45（0.53）
3.44（0.37）
B法 c
168（24.3）
479（59.1）
4.46（0.59）
3.72（0.44）
3.71（0.69）
算術平均値（標準偏差）、a：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与3時間後、b：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与4時間後、c：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与90分後、d：直接作用型第Xa因子阻害剤の最終投与8時間後Cmax：最高血漿中濃度、AUC0-∞：投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積、t1/2：消失半減期、CL：全身クリアランス、Vss：定常状態における分布容積
**薬物動態/薬力学（PK/PD）モデルを用いて、本剤により抗第Xa因子活性を中和した後に、低分子ヘパリン（エノキサパリン40mg）を投与したときの抗第Xa因子活性をシミュレーションした。その結果、本剤投与前の抗凝固薬の用量に関わらず、本剤点滴静注終了から4時間が経過するとエノキサパリンの抗第Xa因子活性は本剤の影響を受けないと推定された。,
第Xa因子阻害剤の投与中に緊急に抗凝固状態の中和を要する急性大出血を発現した患者477例（うち日本人17例）を対象とした多施設共同、前向き、オープンラベル、単群試験において、第Xa因子阻害剤の種類、最終投与時の1回投与量、最終投与からの経過時間に応じて、以下のとおりA法もしくはB法にてアンデキサネット アルファを投与した。
第Xa因子阻害剤の種類
第Xa因子阻害剤の最終投与時の1回投与量
第Xa因子阻害剤の最終投与からの経過時間
5mg以下
5mg超／不明
海外
10mg以下
10mg超／不明
国内
10mg以上／不明
30mg未満
30mg以上／不明
A法：アンデキサネット アルファ400mgを30mg/分の目標速度でボーラス投与後、480mgを4mg/分の速度で120分かけて点滴静注する。
B法：アンデキサネット アルファ800mgを30mg/分の目標速度でボーラス投与後、960mgを8mg/分の速度で120分かけて点滴静注する。
主要評価項目である第Xa因子阻害剤の抗第Xa因子活性の中和効果及び止血効果は以下のとおりであった。（2020年6月30日データベースロック時点）
第Xa因子阻害剤
症例数
抗第Xa因子活性のベースラインから投与中最低値までの変化率（中央値）
172
-93.3%［95%信頼区間：-94.2%, -92.5%］
129
-94.2%［95%信頼区間：-95.1%, -93.0%］
28
-71.3%［95%信頼区間：-82.3%, -65.2%］
注1：抗第Xa因子活性が950ng/mL超の場合は950ng/mL（定量上限値）に置換し、4ng/mL未満の場合は4ng/mL（定量下限値）に置換した。投与中最低値が欠測の場合は変化率を0で補完した。
注2：中央値の95%信頼区間は、ノンパラメトリック法によって算出した。
有効な止血（全体）
79.6%（258/324a例）［95%信頼区間：74.8%, 83.9%］
79.3%（134/169例）［95%信頼区間：72.4%, 85.1%］
80.3%（102/127例）［95%信頼区間：72.3%, 86.8%］
78.6%（22/28例）［95%信頼区間：59.0%, 91.7%］
本剤の用量
81.1%（214/264例）［95%信頼区間：75.8%, 85.6%］
73.3%（44/60例）［95%信頼区間：60.3%, 83.9%］
注：95%信頼区間は、正確（exact）法によって算出した。
a：管理上の理由で評価が不能と判定された患者7例は、当該解析から除外された。
副作用の発現頻度は、11.9%（57/477例）であった。主な副作用は、虚血性脳卒中1.5%（7/477例）、頭痛1.0%（5/477例）、脳血管発作、心筋梗塞、肺塞栓症、発熱各0.8%（4/477例）、脳梗塞、塞栓性脳卒中、心房血栓症、深部静脈血栓症、悪心各0.6%（3/477例）であった。
日本人患者（17例、有効性解析対象14例）では、抗第Xa因子活性の中和効果は、有効性解析対象のアピキサバン投与例 -95.4%（5例）、リバーロキサバン投与例 -96.1%（5例）、エドキサバン投与例 -82.2%（4例）であった。止血効果は、12例（85.7%）で有効な止血が得られた。副作用は、11.8%（2/17例）に認められ、肝機能異常2例、脳梗塞、低ナトリウム血症各1例であった3) 。
アンデキサネット アルファはヒト第Xa因子の遺伝子組換え改変デコイタンパク質であり、活性部位のセリンをアラニンに置換しているため血液凝固因子としての酵素活性がない。アンデキサネット アルファは高い親和性で直接作用型第Xa因子阻害剤であるアピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンへ結合し、抗凝固活性を中和する4) 。
アンデキサネット アルファは、組織因子経路インヒビター（Tissue Factor Pathway Inhibitor、TFPI）への結合を介したTFPIの阻害作用も有し4) 、組織因子（TF）誘導性トロンビン産生を亢進する可能性がある。
アンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）Andexanet Alfa（Genetical Recombination）
アンデキサネット アルファは、遺伝子組換えヒト活性型血液凝固第X因子（FXa）類縁体であり、L鎖は、FXaのL鎖の1～5番目及び40～139番目のアミノ酸に相当し、H鎖の185番目のアミノ酸残基はAlaに置換されている。アンデキサネット アルファはチャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。アンデキサネット アルファは105個のアミノ酸残基からなるL鎖及び254個のアミノ酸残基からなるH鎖で構成される糖タンパク質（分子量：約41,000）である。
1バイアル
1) 社内資料：19-514試験（2022年3月28日承認、CTD 2.7.6.13）
2) 社内資料：16-508試験（2022年3月28日承認、CTD 2.7.6.11, 2.7.6.12）
3) 社内資料：14-505試験（2022年3月28日承認、CTD 2.7.3.2.3.3.1.1, 2.7.6.10）
4) 社内資料：in vitro試験（2022年3月28日承認、CTD 2.6.2.2.1）
5) 社内資料：ブタ治療的モデル－アピキサバンに対する作用（2022年3月28日承認、CTD 2.6.2.2.2.1）
6) 社内資料：ウサギ治療的モデル－リバーロキサバンに対する作用（2022年3月28日承認、CTD 2.6.2.2.2.1）
7) 社内資料：ウサギ予防的モデル－エドキサバンに対する作用（2022年3月28日承認、CTD 2.6.2.2.2.1）
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