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1. 9.1.1 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の糖尿病患者、高齢者、利尿剤併用患者等）

   本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

2. 9.1.2 尿路感染、性器感染のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。,

3. 9.1.3 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態,
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者
   • 栄養不良状態
   • 飢餓状態
   • 不規則な食事摂取
   • 食事摂取量の不足又は衰弱状態の患者
   • 激しい筋肉運動を行う患者
   • 過度のアルコール摂取者
4. 9.1.4 1型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び慢性腎臓病患者

   ケトアシドーシスを起こすおそれがある。1型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験は実施していない。,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

• 〈1型糖尿病、2型糖尿病〉

  血糖コントロール改善を目的として投与しないこと。本剤の血糖降下作用が期待できない。

• 〈慢性心不全〉

  投与の必要性を慎重に判断すること。本剤では腎機能低下に伴う血中濃度の上昇が報告されている。本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。また、eGFRが25mL/min/1.73m²未満あるいは末期腎不全の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈慢性腎臓病〉

  eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性がある。また、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

  ,,,

1. 9.2.2 中等度の腎機能障害患者

• 〈1型糖尿病、2型糖尿病〉

  投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の糖排泄効果は腎機能に依存するため、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m²未満に低下した患者では、本剤の効果が十分に得られない可能性がある。,,,

重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、糖尿病患者ではインスリン製剤等を使用すること。妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。動物実験（ラット）において、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露及び生後21日～90日の曝露により、出生児及び幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が認められたとの報告がある。また、本薬の動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。,

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   低血糖があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時はブドウ糖を投与すること。,,,,,,,,

2. 11.1.2 腎盂腎炎（0.1％未満）^注1)、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）^注1)、敗血症（0.1％未満）^注1)

   腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

3. 11.1.3 脱水（頻度不明）^注1)

   口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

4. 11.1.4 ケトアシドーシス（頻度不明）

   血糖値が高値でなくとも、ケトアシドーシス（糖尿病ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。特に1型糖尿病患者において多く認められている。,,,,,,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

2型糖尿病患者における国内外の臨床試験の併合解析において、全ての悪性腫瘍の発現割合は本剤群と対照群で同様であったが、膀胱癌及び乳癌では本剤群で多い傾向が認められた。しかしながら、投与開始から膀胱癌及び乳癌の診断までが短期間であったことから、いずれの腫瘍においても本剤との因果関係は確立されていない。

発癌性あるいは変異原性は認められていない。

1. 16.1.1 単回投与²⁾

   健康成人男性6例に本剤2.5^注3)及び10mgを空腹時に単回経口投与したとき、ダパグリフロジンの血漿中濃度は投与約1時間後に最高値に達し、消失半減期は約8～12時間であった。

   

   表1　単回経口投与時のダパグリフロジンの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Cmaxa （ng/mL）	tmax（h）b	AUCinfa （ng·h/mL）	t1/2（h）c
   2.5	29（14）	1.00（1.00, 2.00）	103（30）	8.1（4.78）
   10	124（34）	1.25（1.00, 1.50）	489（19）	12.1（7.79）
   a 幾何平均値（変動係数）、b 中央値（最小値，最大値）、c 算術平均値（標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   2型糖尿病患者9例に本剤2.5^注3)及び10mgを1日1回14日間反復経口投与したとき、投与14日目における空腹時投与後のC_maxは48及び191ng/mL、AUC_τは157及び727ng・h/mLであり、累積係数は1.28及び1.21であった²⁾。1型糖尿病患者10例に本剤5及び10mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、投与7日目における空腹時投与後のC_maxは69及び162ng/mL、AUC_τは322及び670ng・h/mLであった³⁾。

3. 16.1.3 食事の影響

   健康成人29例に本剤10mgを空腹時又は高脂肪高カロリー食摂取後（食後）に投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のダパグリフロジンのC_max及びAUC_infの幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ0.550（0.499, 0.606）及び0.973（0.943, 1.004）であった。食後投与のt_maxの中央値は、空腹時投与と比べ1.25時間遅延した（外国人データ）⁴⁾。

健康成人男性7例に本剤10mgを空腹時に経口投与し、その1時間後に［¹⁴C］ダパグリフロジン80µgを1分間かけて静脈内投与したとき、バイオアベイラビリティは78%であった（外国人データ）⁵⁾。

In vitroにおけるダパグリフロジン（0.5及び5µg/mL）の血漿蛋白結合率（平衡透析法）は約91%であった⁶⁾。健康被験者、腎機能正常患者及び腎機能障害患者に本剤50mg^注3)を投与、健康被験者及び肝機能障害者に本剤10mgを投与したとき、血漿蛋白結合率（平衡透析法）は健康被験者では約92%、腎機能正常患者、腎機能障害患者及び肝機能障害者では約91%～95%であった（外国人データ）^7),8)。

本剤の主代謝物は3-O-グルクロン酸抱合体であり、肝臓及び腎臓でUGT1A9により代謝を受ける⁹⁾。外国人健康成人男性に［¹⁴C］ダパグリフロジン50mg^注3)を単回経口投与したとき、血漿中には3-O-グルクロン酸抱合体（血漿中総放射能の約42%）、未変化体（約39%）、2-O-グルクロン酸抱合体（約5%）及びベンジル水酸化体（約4%）が検出され、尿中には主に3-O-グルクロン酸抱合体（投与量の約61%）が認められた（外国人データ）¹⁰⁾。
In vitroにおいて、ダパグリフロジンはCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4/5を誘導しなかった。ダパグリフロジンはUGT1A1に対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀＞50µM）¹¹⁾。

外国人健康成人男性に50mgの［¹⁴C］ダパグリフロジンを投与したとき、総放射能の75%が尿中に、21%が糞中に排泄された。糞中からは投与量の約15%が未変化体として排泄された（外国人データ）¹²⁾。健康成人男性6例に本剤2.5^注3)及び10mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体として投与量の1.0%及び1.1%が投与120時間後までに尿中排泄された²⁾。2型糖尿病患者9例に本剤2.5^注3)及び10mgを1日1回14日間反復投与したとき、未変化体として投与量の1.7%及び1.9%が投与24時間後までに尿中排泄された²⁾。

In vitroにおいて、ダパグリフロジンは有機アニオントランスポーター（OAT3）及び有機アニオントランスポーターポリペプチド（OATP1B1及びOATP1B3）に対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀値はそれぞれ33µM、69µM、8µM）。ダパグリフロジンはP-糖蛋白の弱い基質となるが、P-糖蛋白を阻害しなかった¹³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害

   健康成人及び2型糖尿病患者に本剤50mg^注3)を単回投与したとき、腎機能が正常な被験者（健康成人（8例）及びCLcr＞80mL/minである2型糖尿病患者（12例））に対する、軽度腎機能障害患者（50＜CLcr≦80mL/minである2型糖尿病患者（8例））、中等度腎機能障害患者（30≦CLcr≦50mL/minである2型糖尿病患者（8例））及び重度腎機能障害患者（CLcr＜30mL/minであり透析を受けていない2型糖尿病患者（4例））のC_max及びAUC_infの幾何平均の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.142（1.052, 1.239）及び1.278（1.189, 1.374）、1.256（1.091, 1.445）及び1.523（1.346, 1.724）並びに1.355（1.123, 1.633）及び1.753（1.486, 2.068）であった（外国人データ）^7),14)。
   2型糖尿病患者に本剤20mg^注3)を1日1回7日間反復投与したとき、定常状態における24時間の尿糖排泄量は、腎機能が正常である2型糖尿病患者では85g/日、軽度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では52g/日、中等度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では18g/日、重度の腎機能障害を持つ2型糖尿病患者では11g/日であった（外国人データ）¹²⁾。,

2. 16.6.2 肝機能障害

   健康成人及び肝機能障害者に本剤10mgを単回投与したとき、健康成人（6例）に対する軽度（Child-Pugh分類でA（6例））、中等度（Child-Pugh分類でB（6例））及び重度（Child-Pugh分類でC（6例））の肝機能障害者におけるダパグリフロジンのC_max及びAUC_infの幾何平均の比（90%信頼区間）は、それぞれ0.882（0.598, 1.301）及び1.033（0.765, 1.396）、1.122（0.761, 1.654）及び1.359（1.007, 1.836）並びに1.395（0.946, 2.056）及び1.669（1.236, 2.255）であった（外国人データ）^8),15)。

1. 16.7.1 糖尿病用薬

   ピオグリタゾン^16),17)、シタグリプチン¹⁶⁾、グリメピリド¹⁶⁾、メトホルミン¹⁶⁾との併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
   ボグリボース¹⁸⁾との併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は影響を受けなかった。

2. 16.7.2 利尿薬

   ヒドロクロロチアジド¹⁹⁾、ブメタニド²⁰⁾との併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

3. 16.7.3 その他の薬剤
   1. (1) バルサルタン^21),22)、シンバスタチン^21),22)

      併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

   2. (2) リファンピシン²³⁾、メフェナム酸²³⁾

      併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

   3. (3) ワルファリン²²⁾、ジゴキシン²²⁾

      併用により、ダパグリフロジンはこれらの薬剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

      注3) 本剤の承認用量は5～10mg/日である。

1. 17.1.1 2型糖尿病患者を対象とした試験
   1. (1) 国内臨床試験

      国内の臨床試験において、本剤5mg又は10mgを1日1回投与した1012例中172例（17.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、頻尿36例（3.6%）、口渇18例（1.8%）、性器感染17例（1.7%）、尿路感染17例（1.7%）等であった。（初回承認時）

      • 用量反応試験（単独療法、D1692C00005試験）²⁴⁾

        本剤1、2.5、5及び10mgの12週間投与により、HbA1cはプラセボに比べて有意に低下した（本剤の承認された用量は1日1回5又は10mg）。HbA1cのプラセボ（54例）との差〔平均値±標準誤差〕は、5mg群（58例）で-0.74±0.10%、10mg群（52例）で-0.80±0.10%であった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で1.9%（1例/54例）、5mg群で0%（0例/58例）、10mg群で1.9%（1例/52例）であり、重度の低血糖は認められなかった。

      • プラセボ対照二重盲検比較試験（単独療法、D1692C00006試験）^25),26)

        本剤5及び10mgの24週間投与によりHbA1c変化量の結果は以下のとおりであり、プラセボに比べて有意に低下した。また、体重のプラセボとの差〔平均値±標準誤差〕は、5及び10mg群でそれぞれ-1.29±0.35kg及び-1.38±0.35kgであった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で0%（0例/87例）、5mg群で0%（0例/86例）、10mg群で2.3%（2例/88例）であり、重度の低血糖は認められなかった。

        表1　プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

        	HbA1c（NGSP値）（%）			空腹時血糖（mg/dL）
        	ベースライン平均値 （SD）	ベースライン値からの変化量注4)（SE）	プラセボとの差（SE）	ベースライン値からの変化量注4)（SE）	プラセボとの差（SE）
        プラセボ （n=87）	7.50 （0.63）	-0.06 （0.06）	－	5.8 （2.17）	－
        本剤5mg （n=86）	7.50 （0.72）	-0.41 （0.06）	-0.35※ （0.09）	-8.6 （2.19）	-14.4※ (2.90)
        本剤10mg （n=88）	7.46 （0.61）	-0.45 （0.06）	-0.39※ （0.09）	-13.7 （2.15）	-19.5※ （2.89）
        ※p<0.0001　SD：標準偏差、SE：標準誤差

        注4) 調整済み平均変化量

        腎機能別のHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。

        表2　腎機能別（24週時）の結果

        	HbA1c（NGSP値）（%）
        	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの変化量注5)（SE）	プラセボとの差 （SE）
        eGFR 60以上90mL/min/1.73m2未満
        プラセボ（n=57）	7.59（0.63）	-0.01（0.07）	－
        本剤5mg（n=61）	7.52（0.79）	-0.37（0.07）	-0.37（0.10）
        本剤10mg（n=61）	7.43（0.58）	-0.50（0.07）	-0.49（0.10）
        eGFR 45以上60mL/min/1.73m2未満
        プラセボ（n=24）	7.34（0.62）	-0.10（0.11）	－
        本剤5mg（n=23）	7.44（0.53）	-0.46（0.12）	-0.37（0.16）
        本剤10mg（n=24）	7.55（0.70）	-0.31（0.11）	-0.21（0.16）
        SD：標準偏差、SE：標準誤差 eGFR 90mL/min/1.73m2以上については例数が少ないため（プラセボ5例、本剤5mg2例、本剤10mg2例）、本表には含めなかった。

        注5) 調整済み平均変化量

      • 非盲検長期投与試験（単独及び他の糖尿病用薬との併用療法、D1692C00012試験）^27),28)

        本剤5mg（10mgへの増量を含む）の単独及び併用療法によるHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。また、単独療法群における52週時のベースライン値からの空腹時血糖変化量〔平均値±標準偏差〕は、-14.3±21.4mg/dL、体重変化量〔平均値±標準偏差〕は、-2.58±2.29kgであった。低血糖の有害事象発現割合は、単独療法群2.4%（6例/249例）、スルホニルウレア剤併用群6.6%（8例/122例）、DPP-4阻害剤併用群3.2%（2例/62例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用群0%（0例/61例）、ビグアナイド系薬剤併用群2.8%（2例/71例）、チアゾリジン系薬剤併用群1.6%（1例/64例）、速効型インスリン分泌促進剤併用群6.1%（3例/49例）、GLP-1受容体作動薬併用群6.0%（3例/50例）であった。重度の低血糖は認められなかった。

        表3　非盲検長期投与試験（52週時）の結果

        	HbA1c（NGSP値）（%）
        	ベースライン 平均値（SD）	ベースライン値 からの変化量（SD）
        本剤単独療法群（n=249）	7.53（0.76）	-0.66（0.71）
        スルホニルウレア剤併用群（n=122）	8.02（0.84）	-0.65（0.70）
        DPP-4阻害剤併用群（n=62）	7.80（0.91）	-0.60（0.57）
        α-グルコシダーゼ阻害剤併用群（n=61）	7.59（0.73）	-0.81（0.67）
        ビグアナイド系薬剤併用群（n=69）	7.63（0.85）	-0.63（0.69）
        チアゾリジン系薬剤併用群（n=64）	7.94（0.92）	-0.86（0.76）
        速効型インスリン分泌促進剤併用群（n=49）	7.49（0.73）	-0.76（0.65）
        GLP-1受容体作動薬併用群（n=50）	8.11（0.92）	-0.49（0.80）
        SD：標準偏差

        本剤単独療法群の腎機能別のHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。

        表4　腎機能別（52週時）の結果

        	HbA1c（NGSP値）（%）
        	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの 変化量（SD）
        eGFR 90mL/min/1.73m2以上
        本剤単独療法群（n=13）	7.68（0.68）	-0.86（0.78）
        eGFR 60以上90mL/min/1.73m2未満
        本剤単独療法群（n=175）	7.61（0.78）	-0.73（0.63）
        eGFR 45以上60mL/min/1.73m2未満
        本剤単独療法群（n=61）	7.28（0.67）	-0.43（0.85）
        SD：標準偏差

   2. (2) 海外臨床試験
      • 外国人の中等度腎機能障害患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験（単独療法、MB102029試験）^29),30)

        外国人の中等度腎機能障害患者（eGFRが30以上60mL/min/1.73m²未満）におけるHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。

        表5　プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

        	HbA1c（NGSP値）（%）
        	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの 変化量注6)（SE）	プラセボとの差 （SE）
        全体
        プラセボ（n=82）	8.53（1.29）	-0.32（0.17）	－
        本剤5mg（n=83）	8.30（1.04）	-0.41（0.17）	-0.08（0.14）
        本剤10mg（n=82）	8.22（0.97）	-0.44（0.17）	-0.11（0.15）
        eGFR30以上45mL/min/1.73m2未満
        プラセボ（n=33）	8.23（1.20）	-0.52（0.28）	－
        本剤5mg（n=41）	8.49（1.16）	-0.47（0.27）	0.05（0.21）
        本剤10mg（n=45）	8.12（1.00）	-0.45（0.25）	0.07（0.21）
        eGFR45以上60mL/min/1.73m2未満
        プラセボ（n=40）	8.78（1.32）	-0.11（0.23）	－
        本剤5mg（n=35）	8.13（0.93）	-0.47（0.25）	-0.37（0.23）
        本剤10mg（n=32）	8.25（0.89）	-0.44（0.25）	-0.33（0.24）
        SD：標準偏差、SE：標準誤差

        注6) 調整済み平均変化量

        また、eGFRが45以上60mL/min/1.73m²未満の中等度腎機能障害患者における投与開始24週後の本剤5及び10mg群の調整済み平均変化量のプラセボとの差（平均値±標準誤差）は、空腹時血糖でそれぞれ-24.8±12.4mg/dL及び-24.4±12.7mg/dL、体重でそれぞれ-1.9±0.7kg及び-2.3±0.7kgであった。

        ,,,

2. 17.1.2 1型糖尿病患者を対象とした試験

   プラセボ対照二重盲検比較試験及び国内第III相長期投与試験において、本剤5mg又は10mgを1日1回投与した1265例（日本人247例を含む）中406例（32.1%）に副作用が認められ、主な副作用は、性器感染116例（9.2%）、頻尿76例（6.0%）、尿路感染56例（4.4%）、口渇43例（3.4%）、尿量増加41例（3.2%）等であった。（1型糖尿病の効能・効果追加承認時）

   1. (1) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（インスリン製剤への併用補助療法、MB102230試験）^31),32)

      インスリン製剤による治療で血糖コントロールが不十分な1型糖尿病患者（プラセボ群272例（うち日本人58例）、本剤5mg群271例（うち日本人55例）、本剤10mg群270例（うち日本人41例））を対象に、プラセボ、本剤5mg又は10mgを1日1回52週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、治験薬の初回投与後に総インスリン1日投与量を最大20%減量することが推奨された。結果は以下のとおりであった。
      低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群87.1%（237例/272例）、本剤5mg群85.2%（231例/271例）、本剤10mg群86.7%（234例/270例）であり、重度の低血糖は、プラセボ群8.5%（23例/272例）、本剤5mg群8.9%（24例/271例）、本剤10mg群9.6%（26例/270例）であった。
      糖尿病ケトアシドーシス^注7)の発現割合は、プラセボ群0.4%（1例/272例）、本剤5mg群4.1%（11例/271例）、本剤10mg群3.7%（10例/270例）であった。

      注7) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象

      表6　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

      	HbA1c（NGSP値）（%）			インスリンの1日投与量（IU）の変化率（%）
      	ベースライン平均値 （SD）	ベースライン値からの変化量注8)（SE）	プラセボとの差（SE）	ベースライン値からの変化率注9)（SE）	プラセボとの差（SE）
      プラセボ （n=272）	8.40 （0.63）	0.03 （0.05）	－	2.29 （1.39）	－
      本剤5mg （n=271）	8.45 （0.69）	-0.34 （0.05）	-0.37※ （0.06）	-8.73 （1.22）	-10.8※ （1.53）
      本剤10mg （n=270）	8.39 （0.67）	-0.39 （0.05）	-0.42※ （0.06）	-9.05 （1.23）	-11.1※ （1.53）
      ※p<0.0001　SD：標準偏差、SE：標準誤差

      注8) 調整済み平均変化量
      注9) 調整済み平均変化率

      表7　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（52週時）の結果

      	HbA1c（NGSP値）（%）
      	ベースライン値からの 変化量注10)（SE）	プラセボとの差（SE）
      プラセボ（n=272）	0.09（0.05）	－
      本剤5mg（n=271）	-0.11（0.05）	-0.20（0.07）
      本剤10mg（n=270）	-0.16（0.05）	-0.25（0.07）
      SE：標準誤差

      注10) 調整済み平均変化量

   2. (2) 非盲検長期投与試験（インスリン製剤への併用補助療法、D1695C00001試験Part B）³³⁾

      インスリン製剤による治療で血糖コントロールが不十分な1型糖尿病患者（本剤5mg群76例、本剤10mg群75例）を対象に、本剤5mg又は10mgを1日1回52週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、治験薬の初回投与後に総インスリン1日投与量を最大20%減量することが推奨された。52週時のベースライン値からのHbA1c調整済み平均変化量〔平均値±標準誤差〕は、本剤5mg群-0.33%±0.09%、本剤10mg群-0.36%±0.09%であった。
      低血糖の有害事象発現割合は本剤5mg群98.7%（75例/76例）、本剤10mg群100%（75例/75例）であり、重度の低血糖は、本剤5mg群2.6%（2例/76例）、本剤10mg群6.7%（5例/75例）であった。
      糖尿病ケトアシドーシス^注11)の発現割合は、本剤5mg群2.6%（2例/76例）、本剤10mg群1.3%（1例/75例）であった。,,

      注11) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象

3. 17.1.3 慢性心不全患者を対象とした試験
   1. (1) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（D1699C00001試験）³⁴⁾

      NYHA心機能分類がII～IV度、左室駆出率（LVEF）が40%以下、eGFRが30mL/min/1.73m²以上、かつACE阻害薬、ARB又はサクビトリルバルサルタンナトリウム水和物、β遮断薬及びMRA等を用いた標準治療により適切に治療されている慢性心不全患者を無作為割付けした（本剤10mg群2373例（うち日本人164例）、プラセボ群2371例（うち日本人179例））。なお、2型糖尿病合併患者^注12)は本剤10mg群1075例（うち日本人73例）、プラセボ群1064例（うち日本人77例）、2型糖尿病非合併患者は本剤10mg群1298例（うち日本人91例）、プラセボ群1307例（うち日本人102例）であった。本剤10mgを1日1回最長28カ月（中央値18カ月）間投与したときの心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は心不全による緊急受診）の発現割合は以下のとおりであった。

      注12) 診療録に2型糖尿病と診断された記録のある患者、又は、スクリーニング時と無作為割付け時の2回のHbA1cの値がいずれも6.5%以上である患者

      表8　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

      	本剤10mg （n=2373）	プラセボ （n=2371）	ハザード比a ［95%信頼区間］	p値a,b
      心血管死又は心不全イベント （心不全による入院又は緊急受診）	386例 （11.6/100人・年）	502例 （15.6/100人・年）	0.74 ［0.65, 0.85］	p<0.0001
      a：無作為割付け時の2型糖尿病の合併の有無で層別し、投与群、心不全による入院歴を因子としたCox比例ハザードモデルにより推定した。 b：最終解析の有意水準は、中間解析の実施を考慮して両側0.04992とされた。

      

      本試験において本剤10mgを1日1回投与した2368例（うち日本人163例）及びプラセボを投与した2368例（うち日本人179例）中、注目すべき有害事象は、体液量減少^注13)が本剤10mg群170例（7.2%）及びプラセボ群153例（6.5%）、糖尿病ケトアシドーシス^注14)が本剤10mg群3例（0.1%）及びプラセボ群0例、重度の低血糖が本剤10mg群4例（0.2%）及びプラセボ群4例（0.2%）であった。なお、本試験では、有効性の潜在的なエンドポイントイベント、重篤な有害事象、治験薬の減量中断又は投与中止に至った有害事象、及び注目すべき有害事象を収集し、このいずれにも該当しない非重篤な有害事象は収集しなかった。（慢性心不全の効能・効果追加承認時）

      注13) 有害事象「低血圧」「血液量減少症」「脱水」「失神」「起立性低血圧」「血圧低下」「循環虚脱」「血液量減少性ショック」等
      注14) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象

   2. (2) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（D169CC00001試験）^35),36)

      NYHA心機能分類がII～IV度、左室駆出率（LVEF）が40%超、eGFRが25mL/min/1.73m²以上の慢性心不全患者を無作為割付けした（本剤10mg群3131例（うち日本人210例）、プラセボ群3132例（うち日本人212例））。本試験ではACE阻害薬、ARB、サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物、β遮断薬、MRA等が投与されていた患者が組み入れられた。なお、2型糖尿病合併患者^注15)は本剤10mg群1401例（うち日本人75例）、プラセボ群1405例（うち日本人77例）、2型糖尿病非合併患者は本剤10mg群1730例（うち日本人135例）、プラセボ群1727例（うち日本人135例）であった。本剤10mgを1日1回最長42カ月（中央値27カ月）間投与したときの心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は心不全による緊急受診）の発現割合は以下のとおりであった。

      注15) 診療録に2型糖尿病と診断された記録のある患者

      表9 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

      	本剤10mg （ n=3131）	プラセボ （n=3132）	ハザード比a ［95%信頼区間］	p値a,b
      心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は 緊急受診）	512例 （7.8/100人・年）	610例 （9.6/100人・年）	0.82 ［0.73, 0.92］	p=0.0008
      a：無作為割付け時の2型糖尿病の合併の有無で層別し、投与群を因子としたCox比例ハザードモデルにより推定した。 b：最終解析の有意水準は、中間解析の実施を考慮して両側0.048とされた。

      

      本試験において本剤10mgを1日1回投与した3126例（うち日本人210例）及びプラセボを投与した3127例（うち日本人212例）中、体液量減少を示唆する重篤な有害事象^注16)が本剤10mg群35例（1.1%）及びプラセボ群31例（1.0%）、糖尿病ケトアシドーシス^注17)が本剤10mg群2例（0.1%）及びプラセボ群0例、重度の低血糖が本剤10mg群6例（0.2%）及びプラセボ群7例（0.2%）であった。なお、本試験では、投与中止に至った有害事象、切断、切断に至った有害事象、下肢切断のリスクとなる有害事象、糖尿病ケトアシドーシスの可能性がある事象、重度の低血糖、心虚血性イベント（心筋梗塞、不安定狭心症）及び脳卒中、治験薬の投与中断に至った有害事象に該当する場合のみ非重篤な有害事象を収集した。

      注16) 有害事象「失神」「低血圧」「脱水」「血液量減少症」「起立性低血圧」「循環虚脱」「ショック」「うっ血性肝障害」「血液量減少性ショック」
      注17) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実又は可能性が高いと判定された有害事象

4. 17.1.4 慢性腎臓病患者を対象とした試験
   1. (1) 国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（D169AC00001試験）³⁷⁾

      eGFRが25～75mL/min/1.73m²、UACRが200～5000mg/gCr、かつACE阻害薬又はARBを服用している慢性腎臓病患者^注18)を無作為割付けした（本剤10mg群2152例（うち日本人128例）、プラセボ群2152例（うち日本人116例））。なお、2型糖尿病合併患者^注19)は本剤10mg群1455例（うち日本人67例）、プラセボ群1451例（うち日本人66例）、2型糖尿病非合併患者は本剤10mg群697例（うち日本人61例）、プラセボ群701例（うち日本人50例）であった。本剤10mgを1日1回最長39.2カ月（中央値28.5カ月）間投与したときの複合エンドポイント（eGFRの50%以上の持続的な低下、ESKDへの進展^注20)、腎臓死又は心血管死）の初回イベントの発現状況は以下のとおりであった。なお、本剤投与中にeGFRが25mL/min/1.73m²未満に低下した場合も本剤投与を継続可とし、さらに透析が必要となった場合でも本剤投与は継続可とした。

      注18) 1型糖尿病、常染色体優性又は常染色体劣性多発嚢胞腎、ループス腎炎並びにANCA関連血管炎が認められたCKD患者は本試験の対象から除外された
      注19) 診療録に2型糖尿病と診断された記録のある患者、又は、スクリーニング時と無作為割付け時の2回のHbA1cの値がいずれも6.5%以上である患者
      注20) eGFRの15mL/min/1.73m²未満の持続、慢性透析療法又は腎臓移植

      表10　国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果

      	本剤10mg （n=2152）	プラセボ （n=2152）	ハザード比※ ［95%信頼区間］	p値※
      複合エンドポイント	4.6/100人・年 （197例：eGFRの50%以上の持続的な低下59例、ESKDへの進展83例、腎臓死0例、心血管死55例）	7.5/100人・年 （312例：eGFRの50%以上の持続的な低下133例、ESKDへの進展108例、腎臓死2例、心血管死69例）	0.61 ［0.51, 0.72］	p<0.0001
      ※：無作為割付け時の2型糖尿病の合併の有無及びUACRで層別し、投与群を因子とし、eGFRで調整したCox比例ハザードモデルにより算出した。 eGFR：推算糸球体濾過量、ESKD：末期腎不全、UACR：尿中アルブミン／クレアチニン比

      

      本試験において本剤10mgを1日1回投与した2149例（うち日本人128例）及びプラセボを投与した2149例（うち日本人116例）中、注目すべき有害事象は、体液量減少^注21)が本剤10mg群120例（5.6%）及びプラセボ群84例（3.9%）、糖尿病ケトアシドーシス^注22)が本剤10mg群0例及びプラセボ群2例（0.1%）、重度の低血糖が本剤10mg群14例（0.7%）及びプラセボ群28例（1.3%）であった。なお、本試験では、有効性の潜在的なエンドポイントイベント、重篤な有害事象、治験薬の減量中断又は投与中止に至った有害事象、及び注目すべき有害事象を収集し、このいずれにも該当しない非重篤な有害事象は収集しなかった。（慢性腎臓病の効能・効果追加承認時）

      注21) 有害事象「低血圧」「血液量減少症」「脱水」「失神」「起立性低血圧」「血圧低下」「血液量減少性ショック」「尿流量減少」「尿量減少」
      注22) 独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実又は可能性高いと判定された有害事象

1. 17.2.1 製造販売後臨床試験
   1. (1) プラセボ対照二重盲検比較試験（DPP-4阻害薬との併用を含むインスリン製剤との併用療法、D1692C00013試験）^38),39)

      eGFRが45mL/min/1.73m²以上の2型糖尿病患者を対象とし、インスリン製剤〔持効型、中間型、混合型、速効型及び超速効型のいずれか2剤まで、0.2単位/kg/日以上かつ15単位/日以上〕の単独又はDPP-4阻害薬との併用療法に加え、本剤5mg併用16週間投与におけるHbA1c変化量の結果は以下のとおりであった。低血糖の有害事象発現割合は、16週間の二重盲検投与期では本剤併用群19.5%（24例/123例）、プラセボ併用群23.3%（14例/60例）であった。

      表11　インスリン製剤との併用療法試験（16週時）の結果

      	HbA1c（NGSP値）（%）
      	ベースライン平均値（SD）	ベースライン値からの変化量注23)（SE）	プラセボとの差 （SE）
      プラセボ併用群 （n=60）	8.49（0.925）	0.05（0.0904）	-0.60※（0.1053）
      本剤併用群 （n=122）	8.26（0.792）	-0.55（0.0638）
      ※p<0.0001 SD：標準偏差、SE：標準誤差

      注23) 調整済み平均変化量

      16週間の二重盲検期に本剤併用群に割り付けられ、36週間の非盲検期に移行し、本剤を52週間継続投与（本剤10mgへの増量を含む）した症例において、HbA1c（NGSP値）の変化量（標準偏差）は、-0.74（0.746）%（122例）であった。低血糖の有害事象発現割合は52週間本剤併用投与群で35.0%（43例/123例）であり、重度の低血糖は認められなかった。

ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）2は、腎尿細管に特異的に発現しており、近位尿細管でグルコースを再吸収する役割を担う主要な輸送体である⁴⁰⁾。ダパグリフロジンは、SGLT2の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である⁴¹⁾。ダパグリフロジンは、腎におけるグルコースの再吸収を抑制し、尿中グルコース排泄を促進することにより、空腹時及び食後の血糖コントロールを改善する。

ダパグリフロジンの慢性心不全に対する薬理作用には、SGLT2阻害による浸透圧性利尿作用及び血行力学的作用に加えて、心筋線維化への二次的作用が関連している可能性がある⁴²⁾。また、NLRP3依存性インフラマソームの活性化に対するダパグリフロジンの抑制作用が、心室への有益な作用をもたらす機序の一部である可能性が示された⁴³⁾。

ダパグリフロジンの慢性腎臓病に対する薬理作用には、SGLT2阻害により、遠位尿細管に到達するナトリウム量が増加し、尿細管糸球体フィードバックが増強されることで糸球体内圧が低下することが関連している可能性がある⁴⁴⁾。また、上記の作用が浸透圧利尿による、体液過剰の補正、血圧低下、前負荷及び後負荷の軽減等の血行動態の改善作用と組み合わさって、腎灌流を改善することが関連している可能性がある⁴⁵⁾。

In vitro試験で、ダパグリフロジンは、ヒトSGLT2を選択的に阻害し（K_i値：0.55nM）、その選択性はSGLT1（K_i値：810nM）との比較で約1400倍高かった⁴¹⁾。SGLT1は、腎尿細管のほか、腸内に存在してグルコース吸収に関与する主要な輸送体である⁴⁶⁾。

遺伝的糖尿病モデルのZDFラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験で、尿中グルコース排泄量の増加と共に血漿中グルコース濃度の低下が認められた⁴⁷⁾。また、ZDFラットにダパグリフロジンを15日間反復経口投与した試験では、投与15日目の絶食下での尿中グルコース排泄量は用量依存的に増加し、投与8日目及び投与14日目にそれぞれ絶食下及び摂餌下での血漿中グルコース濃度は用量依存的に低下した⁴⁸⁾。

ストレプトゾトシン誘発1型糖尿病ラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験では、投与後5時間まで血中グルコース濃度が用量反応的に低下した⁴⁹⁾。

日本人2型糖尿病患者を対象とした第I相反復投与試験において、ダパグリフロジン10mgを投与したとき、投与1及び14日目の投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加し、投与13日目のOGTT後の血糖値のAUC_0-4hが低下した²⁾。

日本人1型糖尿病患者を対象とした第I相反復投与試験において、ダパグリフロジン10mgを投与したとき、投与7日目の投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加した³⁾。

ダパグリフロジンは、前糖尿病性及び糖尿病性心不全モデルマウスにおいて心機能パラメータ（左室駆出率、左室内径短縮率等）を改善した^43),50)。また、糖尿病性心不全モデルマウスで心筋細胞の線維化及びアポトーシスを抑制し⁴³⁾、心室リモデリングに有効であることが示唆された。