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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある（潜在性結核を含む）。,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。,
   • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
   • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
   • インターフェロン-γ遊離試験等の検査により、既感染が強く疑われる患者
   • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルでアニフロルマブは胎盤を通過することが示唆されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、動物実験（サル）でアニフロルマブは乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 重篤な感染症（1.7%）

   肺炎や播種性帯状疱疹等の重篤な感染症があらわれることがある。,,

1. 14.1.1 調製前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること。本剤は、無色～微黄色の澄明～乳白光を呈する液である。濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと。バイアルは振盪しないこと。
2. 14.1.2 **生理食塩液50mL又は100mLを含む点滴バッグから生理食塩液2mLをあらかじめ抜き取る。
3. 14.1.3 本剤2mLをバイアルから抜き取り、生理食塩液の点滴バッグに注入し、ゆっくり反転させて混和すること。点滴バッグは振盪しないこと。

1. 14.2.1 本剤は、無菌の蛋白結合性の低い0.2µm又は0.22µmインラインフィルターを使用して、点滴静注すること。なお、急速静注で投与しないこと。
2. 14.2.2 本剤は、生理食塩液で希釈して独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤・輸液等と混合しないこと。
3. 14.2.3 調製後は速やかに使用すること。希釈液をすぐに使用せず保存する場合、室温保存では4時間以内に、2～8℃では24時間以内に投与を開始すること。なお、2～8℃で保存した場合は室温に戻してから投与すること。
4. 14.2.4 注入に伴う反応が見られた場合は点滴静注の速度を遅くすることができる。
5. 14.2.5 *投与終了時には、点滴ラインを生理食塩液でフラッシュすること。
6. 14.2.6 本剤のバイアルは1回使い切りであり、保存剤を含まない。バイアル中の残液は廃棄すること。

1. 15.1.1 悪性腫瘍の発現率は、第III相国際共同試験のD3461C00004試験及びD3461C00005試験の併合解析では、本剤300mg群で1.4/100人・年、プラセボ群では0.9/100人・年であった。,
2. 15.1.2 SLE患者を対象とした第III相試験（D3461C00004試験及びD3461C00005試験）において、本剤の承認用法・用量で投与を受けた患者の1.7%（6/359例）で本剤投与後に抗アニフロルマブ抗体が認められ、0.3%（1/359例）で中和抗体が認められた。抗アニフロルマブ抗体陽性となった患者の例数が少なく、抗アニフロルマブ抗体の発現による有効性及び安全性に及ぼす影響は明らかではない。

日本人全身性エリテマトーデス（SLE）患者に本剤100、300及び1000mgを静脈内単回投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである。投与量100～1000mgの範囲で、本剤の薬物動態は非線形性を示した¹⁾。

日本人SLE患者に本剤100、300及び1000mgを4週間に1回静脈内反復投与したときの最終投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである。投与量100～1000mgの範囲で、本剤の薬物動態は非線形性を示した¹⁾。

本剤は標的部位であるI型インターフェロンα受容体（IFNAR）及び細網内皮系による消失を受け、広く生体に存在するタンパク質分解酵素により小ペプチドあるいはアミノ酸に分解されると推定される。

本剤はIFNARを介した消失があるため、用量比以上の曝露量の減少を示す。

1. 17.1.1 第III相国際共同試験（D3461C00004試験）²⁾

   安定した用量のSLE標準治療にもかかわらず中等度から重度（SLEDAI-2Kスコアが6点以上、かつBILAG-2004カテゴリーAの臓器系が1つ又はカテゴリーBの臓器系が2つ以上、かつPGAが1以上）の症状を有し、米国リウマチ学会のSLE分類基準を満たす抗核抗体、抗dsDNA抗体、又は抗Sm抗体陽性の成人SLE患者（活動性かつ重症のループス腎炎又は中枢神経ループスを有する患者は除外^注2)）362例（うち日本人43例）に対して、本剤300mg又はプラセボ（1：1）を4週間ごとに静脈内投与した。試験期間中は他の生物製剤、タクロリムス又はシクロホスファミド静注剤の使用を禁止した。主要評価項目である投与52週時のBICLA達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤300mg群で統計学的に有意に高かった（本剤300mg群86/180例［47.8%］、プラセボ群57/182例［31.5%］、群間差16.3%、95%信頼区間6.3～26.3%、p=0.0013）。副次的評価項目である投与52週時のSRI(4)達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤300mg群で数値的に高かった（本剤300mg群100/180例［55.5%］、プラセボ群68/182例［37.3%］、群間差18.2%、95%信頼区間8.1～28.3%）。

   	本剤300mg群（180例）	プラセボ群（182例）
   52週時のBICLA
   達成例（%）	86例（47.8%）	57例（31.5%）
   割合の群間差（95% CI）	16.3%（6.3～26.3%）
   p値	0.0013
   CI：信頼区間 割合及び割合の群間差は、スクリーニング時のSLEDAI-2Kスコア及びI型インターフェロンgene signatureテストの結果、並びに投与開始時の経口コルチコステロイド用量による層別Cochran Mantel Haenszel法を用いて算出

   本試験において有害事象を発現した患者の割合は、本剤300mg群88.3%（159/180例）及びプラセボ群84.1%（153/182例）であった。本剤300mg群でみられた主な有害事象は、上気道感染（本剤300mg群21.7%及びプラセボ群9.9%）、上咽頭炎（同15.6%及び11.0%）、注入に伴う反応（同13.9%及び7.7%）であった。

2. 17.1.2 第III相国際共同試験（D3461C00005試験）³⁾

   D3461C00004試験と同じ基準のSLE患者457例に、本剤150mg、300mg又はプラセボ（1：2：2）を4週間ごとに静脈内投与した。試験期間中は他の生物製剤、タクロリムス又はシクロホスファミド静注剤の使用を禁止した。本剤300mg群とプラセボ群との比較において、主要評価項目である投与52週時のSRI(4)達成例の割合に差はみられなかった（本剤300mg群65/180例［36.2%］、プラセボ群74/184例［40.4%］、群間差-4.2%、95%信頼区間-14.2～5.8%、p=0.412）。副次的評価項目である投与52週時のBICLA達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤300mg群で数値的に高かった（本剤300mg群67/180例［37.1%］、プラセボ群49/184例［27.0%］、群間差10.1%、95%信頼区間0.6～19.7%）。上記の主解析結果を受けて、有効性評価における併用薬の取り扱い基準を精査した。精査後の事後解析では、主要評価項目である投与52週時のSRI(4)達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤300mg群で数値的に高かった（本剤300mg群88/180例［49.0%］、プラセボ群79/184例［43.0%］、群間差6.0%、95%信頼区間-4.2～16.2%）。副次的評価項目である投与52週時のBICLA達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤300mg群で数値的に高かった（本剤300mg群85/180例［47.1%］、プラセボ群55/184例［30.2%］、群間差17.0%、95%信頼区間7.2～26.8%）。なお、併用薬の取り扱い基準の精査はD3461C00004試験の盲検解除前に行われ、精査後の基準はD3461C00004試験の主解析にも用いられた。

   本試験において有害事象を発現した患者の割合は、本剤300mg群89.4%（161/180例）及びプラセボ群78.3%（144/184例）であった。本剤300mg群でみられた主な有害事象は、上咽頭炎（本剤300mg群20.0%及びプラセボ群12.0%）、上気道感染（同12.2%及び9.8%）、尿路感染（同12.2%及び14.7%）であった。

   〔BICLA達成例の定義〕

   • ベースラインでBILAG-2004カテゴリーAの臓器系がB/C/Dへ、カテゴリーBの臓器系がC/Dへそれぞれ改善し、他の臓器系の悪化（1つ以上のカテゴリーA又は2つ以上のカテゴリーBの発生）が認められない
   • SLEDAI-2Kのベースラインからの悪化（0点超のベースラインからのスコア上昇）がない
   • 被験者の疾患活動性がベースラインから悪化（PGAが0.30点以上増加）していない
   • 治験薬投与を中止していない
   • 評価前に、制限されている薬剤を治験実施計画書で許容された範囲を超えて使用していない

   〔SRI(4)達成例の定義〕

   • SLEDAI-2Kスコアがベースラインから4点以上減少する
   • ベースラインと比較してBILAG-2004カテゴリーAに悪化した臓器系がなく、かつカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上ない
   • 被験者の疾患活動性がベースラインから悪化（PGAが0.30点以上増加）していない
   • 治験薬投与を中止していない
   • 評価前に、制限されている薬剤を治験実施計画書で許容された範囲を超えて使用していない
     注2) 活動性かつ重症のループス腎炎として、治験実施計画書に規定された標準治療が効果不十分で、シクロホスファミドの静脈内投与及び/又は高用量コルチコステロイドの静脈内投与によるパルス療法、又は治験実施計画書で許容されていないその他の治療の追加等の積極的な治療の必要性が示唆されるSLEによる活動性の重症腎疾患を有する患者を除外した。
     活動性かつ重症の中枢神経ループスとして、各試験において活動性の重症又は不安定なSLE神経精神症状（無菌性髄膜炎、脳血管炎、ミエロパシー、脱髄症候群［上行性、横断性、急性炎症性脱髄性多発神経炎］、急性錯乱状態、意識レベル低下、精神病、急性脳卒中又は卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態、小脳性運動失調及び多発単神経炎を含む）を呈する患者を除外した。

本剤は、I型インターフェロンα受容体のサブユニット1（IFNAR1）に結合するヒト免疫グロブリンG1κモノクローナル抗体である。I型IFNはSLEの発症機序に重要な役割を果たす。I型IFN誘導性遺伝子発現の上昇は、成人SLE患者の大部分（約60～80%）に認められ、SLEの疾患活動性及び重症度と相関している⁴⁾。

1. 18.2.1 IFNAR1への結合

   In vitroにおいて、ヒト及びカニクイザルの末梢血単核細胞に発現するIFNAR1へのアニフロルマブの結合を検討したところ、IFNAR1に対するアニフロルマブのK_Dはヒト及びカニクイザルでそれぞれ0.29±0.29nM及び0.65±0.74nMであった⁵⁾。

2. 18.2.2 IFNAR発現細胞に対するIFN-α2aの結合の阻害

   In vitroにおいて、アニフロルマブはIFNARを発現しているDaudi細胞への¹²⁵I標識IFN-α2aの結合を競合的に阻害し、EC₅₀値は0.14nMであった⁶⁾。

3. 18.2.3 リガンド誘導性のIFNAR1/2によるシグナル伝達の阻害

   In vitroの単球において、アニフロルマブは形質細胞様樹状細胞由来I型IFN刺激によるSTAT1リン酸化を完全に阻害した⁷⁾。

4. 18.2.4 I型IFN誘導性のISRE活性の阻害

   In vitroにおいて、アニフロルマブは、試験した全14種の組換えヒトI型IFNに誘導されるIFN-stimulated response element（ISRE）の活性化を強力に阻害し、IC₅₀値は0.004～0.3nMの範囲であった。アニフロルマブは、SLE患者の血清中に存在するI型IFNによるISRE活性化を阻害した⁷⁾。

5. 18.2.5 In vivo試験

   ループス腎炎の加速発症モデルであるNZB/W F1マウスにおいて、サロゲート抗体である抗マウスIFNAR抗体5A3の投与によりI型IFN誘導性遺伝子発現の誘導が抑制され、腎障害の発症が低減され、重症度が低下した⁸⁾。移植片対宿主誘発強皮症（GVH-SSc）モデルにおいて、抗マウスIFNAR抗体の投与によりIFNシグナル伝達が阻害され、それにより皮膚の炎症、血管損傷及び皮膚の線維化が抑制された⁹⁾。