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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある（潜在性結核を含む）。,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。,,
   • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
   • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
   • インターフェロン-γ遊離試験等の検査により、既感染が強く疑われる患者
   • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルでアニフロルマブは胎盤を通過することが示唆されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、動物実験（サル）でアニフロルマブは乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 重篤な感染症（2.3%）

   肺炎や播種性帯状疱疹等の重篤な感染症があらわれることがある。,,,,

1. 14.1.1 投与60分前に冷蔵庫から取り出し、本剤を外箱に入れたままの状態で室温に戻しておくことが望ましい。
2. 14.1.2 使用前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること。本剤は、無色～微黄色の澄明～乳白光を呈する液である。濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 皮下注射は上腕部、大腿部又は腹部に行うこと。腹部へ投与する場合は、へそ回りを外して注射すること。同じ投与部位に注射する場合、前回の注射箇所から少なくとも3cm離すこと。
2. 14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に傷、紅斑、硬化がある部位には使用しないこと。
3. 14.2.3 本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 悪性腫瘍の発現率は、点滴静注製剤の第III相国際共同試験（D3461C00004試験及びD3461C00005試験）の併合解析では、アニフロルマブ300mg群で1.4/100人・年、プラセボ群では0.9/100人・年であった。本剤の第III相国際共同試験（D3465C00001試験）では悪性腫瘍は報告されなかった。,
2. 15.1.2 点滴静注製剤の全身性エリテマトーデス（SLE）患者を対象とした第III相試験（D3461C00004試験及びD3461C00005試験）において、承認用法・用量（アニフロルマブ300mg、Q4W）で投与を受けた患者の1.7%（6/359例）で投与後に抗アニフロルマブ抗体が認められ、0.3%（1/359例）で中和抗体が認められた。本剤の第III相国際共同試験（D3465C00001試験）では、本剤の投与を受けた患者の5.6%（6/107例）で投与後に抗アニフロルマブ抗体が認められたが、中和抗体は認められなかった。抗アニフロルマブ抗体陽性となった患者の例数が少なく、抗アニフロルマブ抗体の発現による有効性及び安全性に及ぼす影響は明らかではない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康被験者に本剤120mgを皮下単回投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである¹⁾。

   

   投与量（例数）	120mg（90）
   Cmax (µg/mL)	9.971±3.259（90）
   AUC0-last (µg·day/mL)	126.1±49.46（90）
   AUC0-inf (µg·day/mL)	131.5±50.16（88）
   Tmax (day)	5.00（2.00–14.00）（90）
   T1/2 (day)	3.144±1.353（88）
   CL/F (L/day)	1.068±0.466（88）
   平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   D3465C00001試験において、成人SLE患者に本剤120mgを1週間ごとに反復皮下投与したときの母集団薬物動態解析による本剤の薬物動態パラメータの推定値は下記のとおりである²⁾。

   薬物動態パラメータ	SLE患者（108）	日本人SLE患者（8）
   Cmax,ss (µg/mL)	70.94（66.16-76.06）	108.3（89.42-131.0）
   AUCss,τ (µg·day/mL)	484.3（450.4-520.8）	746.8（616.5-904.7）
   Tmax (day)	3.0（2.4-3.2）	3.05（3.0-3.1）
   Cmin,ss (µg/mL)	65.53（60.43-71.07）	103.5（85.34-125.5）
   幾何平均値（90%信頼区間）、Tmaxは中央値（範囲）

本剤は標的部位であるI型インターフェロンα受容体（IFNAR）及び細網内皮系による消失を受け、広く生体に存在するタンパク質分解酵素により小ペプチドあるいはアミノ酸に分解されると推定される。

本剤はIFNARを介した消失があるため、用量比以上の曝露量の減少を示す。

1. 17.1.1 第III相国際共同試験（D3465C00001試験）³⁾

   安定した用量のSLE標準治療^注2)にもかかわらず中等度から重度（SLEDAI-2Kスコアが6点以上、かつBILAG-2004カテゴリーAの臓器系が1つ又はカテゴリーBの臓器系が2つ以上、かつPGAが1以上）の症状を有し、米国リウマチ学会のSLE分類基準を満たす抗核抗体、抗dsDNA抗体、又は抗Sm抗体陽性の成人SLE患者（活動性かつ重症のループス腎炎又は中枢神経ループスを有する患者は除外^注3)）367例に対して、本剤120mg又はプラセボ（1：1）を1週間ごとに皮下投与した。試験期間中は他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用を禁止した。最初の220例が52週間の二重盲検投与期間を完了（又は早期中止）した段階で中間解析を実施した。中間解析で有効性解析の対象とした220例（うち日本人14例）において主要評価項目である投与52週時のBICLA達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤120mg群で統計学的に有意に高かった。

   	本剤120mg群（109例）	プラセボ群（111例）
   52週時のBICLA
   達成例（%）	65例（59.4%）	49例（43.9%）
   割合の群間差（96.46% CI）	15.5%（1.4～29.6%）
   p値	0.0211
   CI：信頼区間 割合及び割合の群間差は、スクリーニング時のSLEDAI-2Kスコア及びI型インターフェロンgene signatureテストの結果、並びに投与開始時の経口コルチコステロイド用量による層別Cochran Mantel Haenszel法を用いて算出 有意水準はPocock型のLanDeMetsのα消費関数に基づき両側3.54%とした

   中間解析のデータカットオフまでに治験薬の投与を1回以上受けた346例（うち日本人26例）中52週間の二重盲検投与期間中に有害事象を発現した患者の割合は、本剤120mg群74.4%（131/176例）及びプラセボ群71.2%（121/170例）であった。本剤120mg群でみられた主な有害事象は、上咽頭炎（本剤120mg群10.8%及びプラセボ群9.4%）、COVID-19（同9.1%及び6.5%）、上気道感染（同8.0%及び5.3%）、気管支炎（同7.4%及び7.6%）、注射部位反応（同6.8%及び4.1%）、尿路感染（同5.7%及び7.6%）、下痢（同5.1%及び0.6%）であった。,

   〔BICLA達成例の定義〕
   以下の3つすべてを満たすこと。

   • ベースラインでBILAG-2004カテゴリーAの臓器系がB/C/Dへ、カテゴリーBの臓器系がC/Dへそれぞれ改善し、他の臓器系の悪化（1つ以上のカテゴリーA又は2つ以上のカテゴリーBの発生）が認められない
   • SLEDAI-2Kのベースラインからの悪化（0点超のベースラインからのスコア上昇）がない
   • 被験者の疾患活動性がベースラインから悪化（PGAが0.30点以上増加）していない

   評価時点前に以下のいずれかの中間事象が発現した場合はBICLA非達成例とした。

   • 治験薬投与を中止
   • 制限されている薬剤を治験実施計画書で許容された範囲を超えて使用
     注2) 経口コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、免疫抑制剤（アザチオプリン、ミコフェノール酸　モフェチル／ミコフェノール酸、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、又はミゾリビン）の単独又は併用。
     注3) 活動性かつ重症のループス腎炎として、治験実施計画書に規定された標準治療が効果不十分で、シクロホスファミドの静脈内投与及び/又は高用量コルチコステロイドの静脈内投与によるパルス療法、又は治験実施計画書で許容されていないその他の治療の追加等の積極的な治療の必要性が示唆されるSLEによる活動性の重症腎疾患を有する患者を除外した。
     活動性かつ重症の中枢神経ループスとして、活動性の重症又は不安定なSLE神経精神症状（無菌性髄膜炎、脳血管炎、ミエロパシー、脱髄症候群［上行性、横断性、急性炎症性脱髄性多発神経炎］、急性錯乱状態、意識レベル低下、精神病、急性脳卒中又は卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態、小脳性運動失調及び多発単神経炎を含む）を呈する患者を除外した。

本剤は、I型インターフェロンα受容体のサブユニット1（IFNAR1）に結合するヒト免疫グロブリンG1κモノクローナル抗体である。I型IFNはSLEの発症機序に重要な役割を果たす。I型IFN誘導性遺伝子発現の上昇は、成人SLE患者の大部分（約60～80%）に認められ、SLEの疾患活動性及び重症度と相関している⁴⁾。

1. 18.2.1 IFNAR1への結合

   In vitroにおいて、ヒト及びカニクイザルの末梢血単核細胞に発現するIFNAR1へのアニフロルマブの結合を検討したところ、IFNAR1に対するアニフロルマブのK_Dはヒト及びカニクイザルでそれぞれ0.29±0.29nM及び0.65±0.74nMであった⁴⁾。

2. 18.2.2 IFNAR発現細胞に対するIFN-α2aの結合の阻害

   In vitroにおいて、アニフロルマブはIFNARを発現しているDaudi細胞への¹²⁵I標識IFN-α2aの結合を競合的に阻害し、EC₅₀値は0.14nMであった⁵⁾。

3. 18.2.3 リガンド誘導性のIFNAR1/2によるシグナル伝達の阻害

   In vitroの単球において、アニフロルマブは形質細胞様樹状細胞由来I型IFN刺激によるSTAT1リン酸化を完全に阻害した⁶⁾。

4. 18.2.4 I型IFN誘導性のISRE活性の阻害

   In vitroにおいて、アニフロルマブは、試験した全14種の組換えヒトI型IFNに誘導されるIFN-stimulated response element（ISRE）の活性化を強力に阻害し、IC₅₀値は0.004～0.3nMの範囲であった。アニフロルマブは、SLE患者の血清中に存在するI型IFNによるISRE活性化を阻害した⁶⁾。

5. 18.2.5 In vivo試験

   ループス腎炎の加速発症モデルであるNZB/W F1マウスにおいて、サロゲート抗体である抗マウスIFNAR抗体5A3の投与によりI型IFN誘導性遺伝子発現の誘導が抑制され、腎障害の発症が低減され、重症度が低下した⁴⁾。移植片対宿主誘発強皮症（GVH-SSc）モデルにおいて、抗マウスIFNAR抗体の投与によりIFNシグナル伝達が阻害され、それにより皮膚の炎症、血管損傷及び皮膚の線維化が抑制された⁷⁾。