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1. 9.1.1 白血球減少あるいは血小板減少のある患者

   白血球減少、血小板減少を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 遺伝性血管浮腫のある患者

   *遺伝性血管浮腫の症状を誘発又は悪化させるおそれがある。

1. 9.4.1 治療に際して妊娠していないことを確認すること。,,
2. 9.4.2 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後9カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。また、ホルモン剤以外の避妊法を用いること。,,
3. 9.4.3 *男性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦及び妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。外国において、本剤を投与された患者で自然流産、先天性欠損、胎児死亡が報告されており、また、本剤は、動物実験で妊娠及び分娩への影響並びに胎仔への移行が認められている。,,,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 視力異常（0.4%）、視覚障害（頻度不明）

   視力異常、また、角膜の変化、白内障、網膜症、網膜萎縮、視神経症、視神経炎、視神経萎縮等の視覚障害があらわれることがあるので、視力低下、かすみ目等があらわれた場合には眼科的検査を行い、異常があれば投与を中止すること。

3. 11.1.3 血栓塞栓症、静脈炎（いずれも頻度不明）

   本剤の投与により、肺塞栓症、下肢静脈血栓症、脳血栓症、下肢血栓性静脈炎等の血栓塞栓症、静脈炎があらわれることがある。なお、細胞毒性を有する抗癌剤との併用で血栓塞栓症の危険性を増大させるおそれがあるので、投与にあたっては十分に観察すること。

4. 11.1.4 劇症肝炎、肝炎、胆汁うっ滞、肝不全（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、肝炎、胆汁うっ滞等の重篤な肝障害があらわれることがある。また、肝不全に至ることがある。

5. 11.1.5 高カルシウム血症（頻度不明）

   骨転移のある患者で投与開始初期に、高カルシウム血症があらわれることがある。

6. 11.1.6 子宮筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、子宮内膜症（いずれも頻度不明）

   不正出血等の異常な婦人科学的症状がみられた場合には直ちに検査を行うなど適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）
8. 11.1.8 アナフィラキシー、血管浮腫（いずれも頻度不明）

   アナフィラキシー、血管浮腫等の過敏症状があらわれることがある。

9. 11.1.9 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
10. 11.1.10 水疱性類天疱瘡（頻度不明）
11. 11.1.11 膵炎（頻度不明）

    血清トリグリセライド上昇によると考えられる膵炎があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 *海外において、QT間隔の延長、Torsade de pointesの発現が報告されている。
2. 15.1.2 海外の臨床試験で、本剤の投与により対側乳癌以外の二次発癌がみられたとの報告があるが、本剤との関連性は十分明らかにされておらず、評価も確立されていない。

1. 15.2.1 ラットで肝腫瘍の発生が認められたとの報告がある。
2. 15.2.2 *ラットで遺伝子突然変異誘発性が認められたとの報告がある。,,,
3. 15.2.3 げっ歯類での生殖試験で卵胞ホルモン（ジエチルスチルベストロール等）と同様の胎仔毒性が認められている。なお、これまでに妊婦への投与症例が少数例報告されているが、それらの症例では本剤が腟や子宮頸部での癌発生の要因となるとの報告はなく、臨床的意義は不明とされている。,,

乳癌患者に本剤20mgを単回経口投与した場合、速やかに吸収され、6～7.5時間後に最高血中濃度（22.2～26.3ng/mL）に達し、血中半減期は20.6～33.8時間であった。また、連続経口投与（1回10mg 1日2回投与）による血中濃度の推移は、投与後6週間目まで上昇し、その後ほぼ一定であった⁶⁾。

健常者、乳癌患者における主要代謝物はN-デスメチルタモキシフェンであり、未変化体と同様の薬理作用を示す（外国人のデータ）^7),8)。本剤を乳癌患者に連日投与した場合、この代謝物の血中濃度は、8週間目で未変化体の約1.4倍であった⁶⁾。

未変化体からN-デスメチルタモキシフェンへの脱メチル化には主にCYP3A4が関与し、それに続く活性代謝物エンドキシフェン（4-OH-N-デスメチルタモキシフェン）への水酸化には主にCYP2D6が関与すると考えられている^9),10)。

¹⁴C-タモキシフェン20mgを患者に単回経口投与した場合、13日間で投与量の約65%が糞尿中に排泄され、このうち約1/5は尿中より、約4/5は糞中より回収された。なお、本剤の極めて緩徐な排泄は、腸肝循環によるものと推測された（外国人のデータ）¹¹⁾。

1. 17.1.1 第III相国内臨床試験

   原発進行並びに再発乳癌患者に対して行った二重盲検比較試験において^12),13)、本剤の有用性が認められている。二重盲検比較試験（本剤20mg/日投与）及び一般臨床試験（本剤20～40mg/日投与）における調査例数268例のUICC判定基準による有効率は、完全効果9.0%（24/268）、部分効果21.3%（57/268）、計30.2%（81/268）であった。また軟部組織、骨、内臓等の各転移病巣部位に有効であり、閉経後症例のみならず閉経前症例にも有効である。

2. 17.1.2 第III相海外術後補助療法大規模比較試験

   世界21カ国で実施した閉経後早期乳癌患者の術後補助療法大規模比較試験において¹⁴⁾、追跡期間の中央値約47カ月時点でのアナストロゾール・タモキシフェン併用群（アナストロゾール1mg/日+本剤20mg/日）（3,125例）とタモキシフェン群（本剤20mg/日+プラセボ）（3,116例）との比較では、無病期間のハザード比1.04（95%信頼区間0.92-1.19、p=0.5）であり、アナストロゾールの併用による追加効果は認められなかった。

   アナストロゾール・タモキシフェン併用群で安全性評価対象症例3,097例中1,979例（63.9%）に副作用が認められ、主な副作用は、血管拡張1,171例（37.8%）、白帯下227例（7.3%）及び体重増加170例（5.5%）であった。タモキシフェン群3,094例中1,962例（63.4%）に副作用が認められ、主な副作用は、血管拡張1,159例（37.5%）、白帯下209例（6.8%）及び体重増加168例（5.4%）であった。

タモキシフェンは乳癌組織等のエストロゲンレセプターに対しエストロゲンと競合的に結合し、抗エストロゲン作用を示すことによって抗乳癌作用を発揮するものと考えられる。なお、タモキシフェンには男性ホルモン作用はない。

タモキシフェンはヌードマウス可移植性ヒト乳癌組織（Br-10）の増殖を本剤投与開始と同時に停止させ、対照群と比較し腫瘍重量を有意に低下させる¹⁵⁾。また、DMBA（7,12-Dimethylbenz[a]anthracene）によるラット乳癌の発生を抑制し、更に確立したDMBA誘発ラット乳癌を退縮させる¹⁶⁾。

摘出ヒト乳癌組織における本剤のエストロゲンレセプターとの結合能は、エストラジオールの約0.7%である¹⁷⁾。また、未成熟ラット子宮組織を用いた試験において、本剤はエストラジオールの約300倍の濃度でエストラジオールのエストロゲンレセプターに対する結合を50%阻止する¹⁸⁾。
なお、エストロゲンレセプター陰性の腫瘍に対しても臨床的効果が認められている¹⁹⁾。