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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が増悪し、死亡に至る可能性がある。,,,

2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が起こるおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   血漿中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 **男性には、本剤投与中及び最終投与後4カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットにおいてAUC比較で臨床曝露量に相当する用量から胚死亡、胎児重量の減少、胎児及び出生児の生存率低下、並びに成長抑制が認められている。また、ラットにおいてAUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量から卵巣の黄体変性、子宮及び腟の上皮菲薄化、炎症又は変性、並びに雌受胎能への影響が認められている。,

授乳しないことが望ましい。本剤又は本剤の代謝物がヒトの母乳中に移行するかどうかは不明であるが、動物実験（ラット）で授乳中の母動物へ本剤を投与した際、本剤及び本剤の代謝物が授乳された児に検出され、成長及び生存への悪影響が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用があらわれやすいので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 **,*間質性肺疾患（3.3%）

   間質性肺炎、肺臓炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 **,*QT間隔延長（7.4%）,
3. 11.1.3 **,*血小板減少（9.2%）、好中球減少（8.1%）、白血球減少（10.0%）、貧血（4.6%）
4. 11.1.4 **,*肝機能障害（8.5%）

   ALT、AST、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 *中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（0.3%）
6. 11.1.6 うっ血性心不全（頻度不明）、左室駆出率低下（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

国内で実施したEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌患者を対象とした使用成績調査（全例調査）における多変量解析（主要解析）の結果、間質性肺疾患の病歴、ニボルマブ前治療歴は間質性肺疾患の発現因子となることが示唆されている。

1. 15.2.1 ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量から消化管（舌を含む）及び皮膚の上皮の萎縮、炎症又は変性、並びに角膜の上皮萎縮、半透明化及び白濁が認められ、角膜の白濁については回復性が確認されていない。
2. 15.2.2 *ラット及びイヌを用いた長期の反復投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量に相当する又は未満に相当する用量から瞼板腺の潰瘍形成、リンパ球浸潤及び導管拡張が認められた。
3. 15.2.3 *ラットを用いた104週間がん原性試験において、AUC比較で臨床曝露量の0.2倍に相当する用量で水晶体線維の変性が認められた。また、AUC比較で臨床曝露量に相当する用量で腸間膜リンパ節の血管腫が認められ、雌では血管腫様過形成の発生頻度の上昇が認められた。
4. 15.2.4 **ラット及びイヌにおいてAUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量で雄性生殖器の変化（精巣の精細管変性、精巣上体の精子減少等）が認められている。また、ラットにおいてAUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量で雄受胎能への影響が認められている。

1. 16.1.1 単回投与

   国際共同第I/II相試験（AURA試験）の第I相部分において、外国人進行非小細胞肺癌患者（11例）に本剤80mgを単回経口投与したとき、オシメルチニブの吸収は緩徐であり、最高血漿中濃度到達時間（t_max）は中央値で約6時間（範囲：2～24時間）であり、終末相における消失半減期は平均で48.6時間（標準偏差：6.5時間）であった。なお、本剤投与時のオシメルチニブの最高血漿中濃度（C_max）及び投与後0時間から72時間までの血漿中濃度時間曲線下面積（AUC_（0-72））は20～240mg^注1)の用量範囲で用量に比例して増加した。外国人進行非小細胞肺癌患者に本剤80mgを単回経口投与したときのオシメルチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りである¹⁾。

   注1) 本剤の承認用法・用量は80mgの1日1回投与である。

   

   表1　外国人進行非小細胞肺癌患者に本剤80mgを単回経口投与したときのオシメルチニブの薬物動態パラメータ（算術平均±標準偏差、n=11）

   Cmax（nM）	tmax（h）a	AUC（nM・h）b	t1/2（h）b
   247.2±173.6	6（2.07～23.83）	12170±7340	48.6±6.5
   Cmax　最高血漿中濃度 tmax　最高血漿中濃度到達時間 AUC　投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度時間曲線下面積 t1/2　終末相における消失半減期 a　中央値（範囲） b　n=9

2. 16.1.2 反復投与

   国際共同第I/II相試験（AURA試験）の第II相部分において、日本人進行非小細胞肺癌患者（32例）に本剤80mgを1日1回反復経口投与したとき、オシメルチニブの吸収は緩徐であり、最高血漿中濃度到達時間（t_ss,max）は中央値で約6時間（範囲：2～11時間）であった。日本人進行非小細胞肺癌患者に本剤80mgを反復経口投与したときのオシメルチニブの血漿中濃度推移並びにオシメルチニブ及びその活性代謝物（AZ5104及びAZ7550）の薬物動態パラメータは以下の通りである¹⁾。

   

   表2　日本人進行非小細胞肺癌患者に本剤80mgを1日1回反復経口投与したときの投与22日目におけるオシメルチニブ、AZ5104及びAZ7550の薬物動態パラメータ（算術平均±標準偏差、n=32）

   	Css,max（nM）	tss,max（h）a	AUCss（nM・h）
   オシメルチニブ	782.4±333	6（2～11.05）	14980±6809
   AZ5104	80.43±46.83	6.04（0～23.93）	1619±972.3
   AZ7550	60.75±17.09	8（0～11.95）	1260±378.5
   Css,max　定常状態における最高血漿中濃度 tss,max　定常状態における最高血漿中濃度到達時間 AUCss　定常状態における投与間隔での血漿中濃度時間曲線下面積 a　中央値（範囲）

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康被験者（10例）に本剤80mgを単回経口投与及び¹⁴Cで標識した本剤100µgを単回静脈内投与したとき、オシメルチニブの絶対バイオアベイラビリティは約70%であった²⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   進行非小細胞肺癌患者（34例）に本剤80mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、オシメルチニブのAUC及びC_maxに食事による影響は認められなかった³⁾（外国人データ）。

国際共同第I/II相試験（AURA試験）の第I相部分において、外国人進行非小細胞肺癌患者（11例）に本剤80mgを単回経口投与したときのオシメルチニブの定常状態におけるみかけの分布容積は約1200Lであり、全身の組織に広く分布することが示唆された¹⁾。In vitro試験において、オシメルチニブの血漿蛋白結合率は約95%であった⁴⁾。

In vitro試験において、オシメルチニブの代謝には主にCYP3A4及びCYP3A5が関与することが示唆された⁵⁾。
血漿中に2種の活性代謝物（AZ5104及びAZ7550：ともにN-脱メチル体。ただし、代謝部位が異なる）が認められたが、これら代謝物の曝露量はオシメルチニブの約10%であった¹⁾。ヒトの尿及び糞便には12種以上の成分が検出されたが、そのうちの5種の成分が投与量の1%以上の割合で存在しており、オシメルチニブ（1.9%）、AZ5104（6.6%）及びAZ7550（2.7%）が含まれていた⁶⁾（外国人データ）。

健康被験者に¹⁴Cで標識した本剤20mgを単回経口投与したとき、84日間までに放射能（投与量の67.8%）は主に糞便中に未変化体又は代謝物として排泄され、尿中排泄率は約14.2%であった。尿中に排泄された未変化体は投与量の2%未満であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害者

   肝機能が正常な進行固形癌患者（10例）、軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害を有する進行固形癌患者（それぞれ7例及び5例）に本剤80mgを単回経口投与したとき、オシメルチニブのC_max及びAUCは軽度肝機能障害者で肝機能正常者のそれぞれ51%（90%信頼区間：37%～72%）及び63%（90%信頼区間：47%～85%）、中等度肝機能障害者で肝機能正常者のそれぞれ61%（90%信頼区間：42%～89%）及び68%（90%信頼区間：50%～94%）であり、肝機能正常者に比べ軽度及び中等度肝機能障害者においてオシメルチニブの曝露量が高値を示すことはなかった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害者

   腎機能が正常（クレアチニンクリアランスが90mL/min以上）な進行固形癌患者（8例）及び重度（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）の腎機能障害を有する進行固形癌患者（7例：透析患者は含まれていない）に本剤80mgを単回経口投与したとき、オシメルチニブのC_max及びAUCは腎機能正常者に比べ重度腎機能障害者においてそれぞれ19%（90%信頼区間：-31%～107%）及び85%（90%信頼区間：-6%～264%）高値を示した⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   進行非小細胞肺癌患者（41例）に本剤80mg/日を強力なCYP3A誘導剤であるリファンピシン（600mg/日を21日間投与）と併用投与したとき、オシメルチニブのAUC_ssは78%（90%信頼区間：76%～81%）、C_ss,maxは73%（90%信頼区間：70%～76%）低下した⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 フェキソフェナジン

   進行非小細胞肺癌患者（24例）を対象に本剤80mgをP-gpの基質であるフェキソフェナジン（120mg）と併用して単回投与したとき、フェキソフェナジンのAUC及びC_maxはそれぞれ56%（90%信頼区間：35%～79%）及び76%（90%信頼区間：49%～108%）増加した。また、本剤80mg/日を反復投与した後、フェキソフェナジン（120mg）を併用投与したとき、フェキソフェナジンのAUC及びC_maxはそれぞれ27%（90%信頼区間：11%～46%）及び25%（90%信頼区間：6%～48%）増加した¹⁰⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 ロスバスタチン

   進行非小細胞肺癌患者（44例）を対象に本剤80mg/日を反復投与した後、BCRPの基質であるロスバスタチン（20mg）を併用投与したとき、ロスバスタチンのAUC及びC_maxはそれぞれ35%（90%信頼区間：15%～57%）及び72%（90%信頼区間：46%～103%）増加した¹¹⁾（外国人データ）。,

4. 16.7.4 その他の薬剤
   1. (1) 健康被験者（57例）にオメプラゾールを5日間投与し、胃内pHを上昇させた条件にて、5日目に本剤80mgを併用投与したとき、オシメルチニブのAUC及びC_maxに臨床上問題となる影響は認められなかった³⁾（外国人データ）。
   2. (2) 進行非小細胞肺癌患者（36例）に本剤80mgを強力なCYP3A阻害剤であるイトラコナゾール（200mgを1日2回）と併用投与したとき、オシメルチニブの曝露量に臨床上問題となる影響は認められなかった（C_maxは20%［90%信頼区間：13%～27%］低下、AUCは24%［90%信頼区間：15%～35%］増加）⁹⁾（外国人データ）。
   3. (3) 進行非小細胞肺癌患者（49例）に本剤80mg/日を反復投与した後、CYP3Aの基質であるシンバスタチン（40mg）を併用投与したとき、シンバスタチンの曝露量に臨床上問題となる影響は認められなかった（AUC及びC_maxはそれぞれ9%［90%信頼区間：-8%～23%］及び23%［90%信頼区間：6%～37%］低下）¹¹⁾（外国人データ）。
   4. (4) In vitro試験成績から、オシメルチニブはCYP1A2及びCYP3A4を誘導すること、並びにオシメルチニブがP-gp及びBCRPの基質であることが示された^12),13)。

1. 16.8.1 薬物動態とQT間隔との関連性

   国際共同第II相試験（AURA2試験）において、本剤を80mgの用量で1日1回反復投与された210例の進行非小細胞肺癌患者において本剤がQT間隔に及ぼす影響を評価した。単回投与時及び反復投与後の定常状態時にデジタルECGを頻回測定し、血漿中未変化体濃度とQT間隔との関連性を評価した。血漿中未変化体濃度とQTc間隔との関係を解析したところ、本剤の投与に起因するQTc間隔の延長は平均で14ms、その90%信頼区間の上限は16msと予測された¹⁴⁾。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（AURA3試験）¹⁵⁾

   EGFRチロシンキナーゼ阻害剤による治療後に病勢進行したEGFR T790M変異^注2)陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者^注3)419例（本剤群279例、化学療法群140例）（日本人63例［本剤群41例、化学療法群22例］）を対象として、本剤80mgと化学療法（ペメトレキセドナトリウム水和物及び白金系抗悪性腫瘍剤の併用投与）の有効性及び安全性を比較する国際共同第III相非盲検無作為化試験が実施された。主要評価項目である主治医判定による無増悪生存期間（中央値［95%信頼区間］）の結果は、本剤群で10.1［8.3～12.3］カ月、化学療法群で4.4［4.2～5.6］カ月であった（ハザード比［95%信頼区間］：0.30［0.23～0.41］、p＜0.001）（2016年4月15日カットオフデータに基づく集計）。

   注2) EGFR遺伝子の活性型変異が腫瘍組織検体で確認され、かつ、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤による一次治療後に病勢進行が確認された後に、エクソン20の変異（T790M）が認められた患者が組み入れられた。
   注3) 非小細胞肺癌のうち、扁平上皮癌が除外基準とされた。

   

   安全性評価対象症例279例（日本人41例を含む）中236例（84.6%）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹・ざ瘡等87例（31.2%）、下痢86例（30.8%）、爪の障害（爪囲炎を含む）63例（22.6%）、皮膚乾燥・湿疹等53例（19.0%）等であった。また、日本人集団では41例中39例（95.1%）に副作用が認められ、主な副作用は、爪の障害（爪囲炎を含む）20例（48.8%）、下痢14例（34.1%）、発疹・ざ瘡等14例（34.1%）、間質性肺疾患3例（7.3%）等であった。（2016年9月までの集計）

2. 17.1.2 国際共同第III相試験（FLAURA試験）¹⁶⁾

   化学療法歴のないEGFR遺伝子の活性型変異^注4)陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者^注5)556例（本剤群279例、標準的な治療群277例）（日本人120例［本剤群65例、標準的な治療群55例］）を対象として、本剤80mgと標準的な治療（ゲフィチニブ又はエルロチニブ塩酸塩）の有効性及び安全性を比較する国際共同第III相二重盲検無作為化試験が実施された。主要評価項目である主治医判定による無増悪生存期間（中央値［95%信頼区間］）の結果は、本剤群で18.9［15.2～21.4］カ月、標準的な治療群で10.2［9.6～11.1］カ月であった（ハザード比［95%信頼区間］：0.46［0.37～0.57］、p＜0.0001）（2017年6月12日カットオフデータに基づく集計）。

   注4) EGFR遺伝子の活性型変異であるエクソン19の欠失（Ex19del）又はエクソン21の変異（L858R）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。
   注5) 非小細胞肺癌のうち、腺癌又は腺癌が優勢の混合性の組織型の癌が確認された患者が組み入れられた。

   

   安全性評価対象症例279例（日本人65例を含む）中253例（90.7%）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹・ざ瘡等152例（54.5%）、下痢138例（49.5%）、皮膚乾燥・湿疹等93例（33.3%）、爪の障害（爪囲炎を含む）91例（32.6%）等であった。また、日本人集団では65例中64例（98.5%）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹・ざ瘡等45例（69.2%）、下痢37例（56.9%）、爪の障害（爪囲炎を含む）35例（53.8%）、間質性肺疾患8例（12.3%）等であった。（効能・効果の一部変更承認時）

3. 17.1.3 *国際共同第III相試験（ADAURA試験）¹⁷⁾

   病理病期IB～IIIA期^注6)（本邦では病理病期II～IIIA期の患者のみが組み入れられた）のEGFR遺伝子変異^注4)陽性の非小細胞肺癌の術後患者^注7)682例を対象として、本剤80mgとプラセボの有効性及び安全性を比較する国際共同第III相二重盲検無作為化試験が実施された。事前に治験実施計画書に規定されていない時点の解析^注8)であるが、主要評価項目であるII～IIIA期^注9)の患者における主治医判定による無病生存期間の結果は、下表のとおりであった。

   注6) 切除検体の病理診断においてAJCC/UICC病期分類（第7版）に基づくStage IB、Stage II、又はStage IIIAに該当する患者が対象とされた。
   注7) 白金系抗悪性腫瘍剤を含む術後化学療法歴の有無にかかわらず、非小細胞肺癌のうち、非扁平上皮癌の患者が組み入れられた。
   注8) 2020年1月17日及び2021年2月1日をデータカットオフとして2回の解析が実施された。
   注9) AJCC/UICC病期分類（第7版）に基づくStage II、又はStage IIIAに該当する患者が対象とされた。

   表1　II/IIIA期集団における無病生存期間の解析結果

   	2020年1月17日データカットオフの解析		2021年2月1日データカットオフの解析
   	本剤群	プラセボ群	本剤群	プラセボ群
   症例数（日本人症例数）	233（46）	237（53）	233（46）	237（53）
   イベント数	26	130	48	154
   無病生存期間（月） （中央値［95%信頼区間］）	到達せず ［38.8、算定不能］	19.6 ［16.6、24.5］	49.9 ［49.5、算定不能］	21.9 ［16.6、27.5］
   ハザード比a ［95%信頼区間］	0.17［0.12、0.23］		0.18［0.14、0.25］
   a　人種（アジア人、アジア人以外）、変異型（Ex19del、L858R）及び病理病期（II期、IIIA期）で層別化した

   

   

   安全性評価対象症例337例（日本人46例を含む）中308例（91.4%）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢135例（40.1%）、爪囲炎83例（24.6%）、皮膚乾燥71例（21.1%）、そう痒症60例（17.8%）、口内炎53例（15.7%）、ざ瘡様皮膚炎35例（10.4%）等であった。また、日本人集団では46例中45例（97.8%）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢21例（45.7%）、爪囲炎21例（45.7%）、皮膚乾燥19例（41.3%）、口内炎13例（28.3%）、ざ瘡様皮膚炎12例（26.1%）、間質性肺疾患6例（13.0%）等であった。（2021年2月1日カットオフデータに基づく集計）

4. 17.1.4 **国際共同第III相試験（FLAURA2試験）¹⁸⁾

   **化学療法歴のないEGFR遺伝子の活性型変異^注4)陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者^注5)557例（本剤併用群279例、本剤単独群278例）（日本人94例［本剤併用群47例、本剤単独群47例］）を対象として、本剤80mg及び化学療法（ペメトレキセドナトリウム水和物及び白金系抗悪性腫瘍剤）^注10)の併用治療と本剤80mgによる単独治療の有効性及び安全性を比較する国際共同第III相非盲検無作為化試験が実施された。主要評価項目である主治医判定による無増悪生存期間（中央値［95%信頼区間］）の結果は、本剤併用群で25.5［24.7～算出不能］カ月、本剤単独群で16.7［14.1～21.3］カ月であった（ハザード比［95%信頼区間］：0.62［0.49～0.79］、p＜0.0001）（2023年4月3日カットオフデータに基づく集計）。

   

   **安全性評価対象症例のうち、本剤併用群の276例（日本人47例を含む）中241例（87.3%）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢85例（30.8%）、発疹・爪囲炎 各62例（22.5%）、口内炎56例（20.3%）等であった。また、日本人集団では47例中46例（97.9%）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢29例（61.7%）、爪囲炎28例（59.6%）、口内炎27例（57.4%）、間質性肺疾患5例（10.6%）等であった。本剤単独群の275例（日本人46例を含む）中241例（87.6%）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢94例（34.2%）、爪囲炎71例（25.8%）、皮膚乾燥59例（21.5%）等であった。また、日本人集団では46例中全例に副作用が認められ、主な副作用は、下痢31例（67.4%）、爪囲炎28例（60.9%）、口内炎23例（50.0%）、間質性肺疾患2例（4.3%）等であった（2023年4月3日カットオフデータに基づく集計）。,

   **

   注10) ペメトレキセド500mg/m²及びシスプラチン75mg/m²又はカルボプラチンAUC5mg・min/mL相当量を3週間間隔で4回投与後、ペメトレキセド500mg/m²を3週間間隔で投与した。

本剤は、活性型変異（L858R等）を有するEGFRチロシンキナーゼ並びに活性型変異及びT790M変異を有するEGFRチロシンキナーゼに対して阻害作用を示すことにより、EGFR遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている¹⁹⁾。

1. 18.2.1 in vitro試験

   本剤は、EGFR活性型変異を有する非小細胞肺癌（NSCLC）由来PC9細胞株（Ex19del）、EGFR活性型変異及びT790M変異を有するNSCLC由来H1975（L858R/T790M）及びPC9VanR（Ex19del/T790M）細胞株の増殖を抑制した²⁰⁾。

2. 18.2.2 in vivo試験

   本剤は、EGFR活性型変異を有するNSCLC由来H3255（L858R）及びPC9細胞株、並びにH1975及びPC9VanR細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²¹⁾。また、EGFR活性型変異及びT790M変異を肺で発現させたトランスジェニックマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²²⁾。さらに、本剤は、PC9細胞株を脳内²³⁾及び軟膜腔²⁴⁾に移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。