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1. 9.1.1 重度の心疾患（コントロール不能又は症候性の不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞など）を有する患者

   本剤の投与により不整脈があらわれることがある。,

2. 9.1.2 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C又は総ビリルビンが基準値上限の3倍以上）

   可能な限り投与を避けること。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。胚・胎児発生試験（ウサギ）において、臨床曝露量の約1.8倍の曝露に相当する用量で胎児体重の減少がみられた。また、生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の1.8倍の曝露に相当する用量で分娩時間の延長や難産が報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 出血

   頭蓋内血腫（頻度不明）、胃腸出血（0.2%）、網膜出血（0.2%）等の重篤な出血があらわれることがある。

2. 11.1.2 感染症

   肺炎（3.2%）、アスペルギルス症（0.2%）等の重篤な感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。,

3. 11.1.3 骨髄抑制

   貧血（5.5%）、好中球減少症（17.5%）、白血球減少症（17.5%）、血小板減少症（7.7%）等の骨髄抑制があらわれることがある。,

4. 11.1.4 不整脈

   心房細動（1.5%）、心房粗動（頻度不明）等の重篤な不整脈があらわれることがある。,

5. 11.1.5 虚血性心疾患

   急性冠動脈症候群（0.2%）等の重篤な虚血性心疾患があらわれることがある。

6. 11.1.6 腫瘍崩壊症候群（0.4%）

   異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

7. 11.1.7 間質性肺疾患（0.4%）

   異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   進行期B細胞性腫瘍患者6例に本剤100mgを経口投与し、2～7日間の休薬後、本剤1回100mgを1日2回反復経口投与したときのアカラブルチニブ及び活性代謝物であるACP-5862の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、反復投与第8日目における、アカラブルチニブに対するACP-5862のC_max及びAUC_(0-12hr)の幾何平均値の比は、それぞれ0.56及び1.64であった¹⁾。
   

   

   進行期B細胞性腫瘍患者に本剤100mgを単回経口投与及び1日2回8日間反復経口投与したときのアカラブルチニブ及びACP-5862の薬物動態パラメータ（幾何平均値［%幾何変動係数］、6例）

   測定日	測定対象	Cmax (ng/mL)	tmaxa (hr)	AUC(0-12hr) (ng・hr/mL)	AUC(0-∞) (ng・hr/mL)	T1/2b (h）
   単回投与後	アカラブルチニブ	601.9 (173.8)	0.74 (0.52 ～1.02)	890.7 (95.4)	1109 (55.1)	9.4±12.5
   	ACP-5862	316.5 (260.1)	0.97 (0.90 ～4.00)	1092 (123.8)	1557 (60.4)	10.2±8.0
   1日2回 反復投与後 （第8日目）	アカラブルチニブ	1,120 (29.7)	0.62 (0.47 ～1.00)	1208 (25.3)	1211 (25.3)	1.8±0.7
   	ACP-5862	629.7 (26.9)	0.94 (0.75 ～1.08)	1987 (7.7)	2099 (6.6)	3.2±0.4
   a：中央値（範囲） b：算術平均値±標準偏差

1. 16.2.1 絶対バイオアベイラビリティ

   健康被験者（8例）に本剤100mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは25.3%であった²⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康被験者（12例）に本剤75mg^注2)を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食投与におけるアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.31及び0.93であった³⁾（外国人データ）。

アカラブルチニブ及びACP-5862の血漿蛋白結合率はそれぞれ97.5%及び98.6%であった。アカラブルチニブ及びACP-5862の血液／血漿中濃度比はそれぞれ0.79及び0.66であった²⁾（in vitro試験）。

アカラブルチニブの主代謝酵素はCYP3Aである（in vitro試験）⁴⁾。健康被験者（6例）に[¹⁴C]-アカラブルチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与120時間後までの血漿中に主にACP-5862が検出された（血漿中総放射能に対する割合は34.7%）²⁾（外国人データ）。

健康被験者（6例）に[¹⁴C]-アカラブルチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ12.0%及び83.5%であった。投与168時間後までの未変化体の尿中排泄率は1%未満であり、糞中排泄率は1.2%であった²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害

   本剤50mg^注2)を単回経口投与したとき、肝機能正常者（6～8例）に対する軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類A、6例）、中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B、6例）及び重度肝機能障害者（Child-Pugh分類C、8例）のアカラブルチニブのAUC_(0-t)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.90、1.48及び5.28であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 オメプラゾール

   健康被験者（24例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回、5日間投与し、投与5日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-t)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.21及び0.43であった⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 炭酸カルシウム

   健康被験者（24例）に本剤100mgを炭酸カルシウム（制酸剤）1gと併用投与したとき、本剤単独投与時に対する炭酸カルシウム併用投与時のアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-t)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.25及び0.47であった⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 リファンピシン

   健康被験者（24例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回、9日間投与し、投与9日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン反復併用投与時のアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.32及び0.21であった⁸⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 イトラコナゾール

   健康被験者（17例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回、6日間投与し、投与6日目に本剤50mg^注2)を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ3.90及び4.97であった⁹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 オレンジジュース

   健康被験者（12例）に本剤100mgをオレンジジュースと共に経口投与したとき、本剤を水と共に投与時に対するオレンジジュースと共に投与時のアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.44及び0.62であった¹⁰⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション

   本剤100mg単独投与時に対するクラリスロマイシン（強いCYP3A阻害剤）、フルコナゾール、ジルチアゼム及びエリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC_(0-24h)の幾何平均値の比は、それぞれ3.34、2.44、2.28及び2.76と推定された。本剤100mg単独投与時に対するカルバマゼピン（強いCYP3A誘導剤）及びエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC_(0-24h)の幾何平均値の比はともに0.39と推定された¹¹⁾。

7. 16.7.7 その他
   1. (1) 健康被験者（24例）にリファンピシン（P-gp及びBCRP阻害剤）600mgを1日1回、9日間投与し、投与1日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン初回併用投与時のアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.23及び1.29であった⁸⁾（外国人データ）。
   2. (2) 健康被験者（12例）に本剤100mgをグレープフルーツジュースと共に経口投与したとき、本剤を水と共に投与時に対するグレープフルーツジュースと共に投与時のアカラブルチニブのC_max及びAUC_(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.65及び0.84であった¹²⁾（外国人データ）。
   3. (3) 生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤100mg単独投与時に対するフルボキサミン（弱いCYP3A阻害剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC_(0-24h)の幾何平均値の比は1.37と推定された¹¹⁾。
   4. (4) アカラブルチニブはCYP3A及びBCRPを阻害した。また、ACP-5862はP-gp及びBCRPの基質であり、MATE1を阻害した¹³⁾（in vitro試験）。
      注2) 本剤の承認された用法及び用量は、「1回100mgを1日2回経口投与する」である。

1. 17.1.1 海外第III相試験（ASCEND試験）¹⁴⁾

   再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者310例を対象に、本剤1回100mgを1日2回投与したときの有効性及び安全性を治験担当医師が選択した化学療法（idelalisib^注3)＋リツキシマブ^注4)［IR］又はベンダムスチン＋リツキシマブ^注5)［BR］）と比較する非盲検無作為化第III相試験を実施した。

   主要評価項目である独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中間解析の結果、本剤群は治験担当医師の選択した化学療法群と比較して、統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.31、95%信頼区間0.20～0.49、p<0.0001）。無増悪生存期間の中央値は、本剤群で未到達、対照群で16.5カ月であった（2019年1月15日データカットオフ）。

   注3) idelalisibは本邦で未承認である。
   注4) 28日間を1サイクルとし、idelalisib 1回150mgを1日2回病勢進行又は許容できない毒性が認められるまで投与、リツキシマブは、375mg/m²をサイクル1のDay1に投与した後、500mg/m²を2週毎に4回、その後4週毎に3回、合計8回投与。
   注5) 28日間を1サイクルとし、ベンダムスチン70mg/m²を各サイクルのDay1及びDay2に最大6サイクル投与、リツキシマブ375mg/m²をDay1に投与した後、500mg/m²をサイクル2からサイクル6のDay1に投与。

   

   本剤群で154例中101例（65.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症14.9%（23/154例）、頭痛14.3%（22/154例）、下痢9.1%（14/154例）、挫傷7.1%（11/154例）、貧血5.8%（9/154例）、疲労5.8%（9/154例）、血小板減少症5.8%（9/154例）であった。

2. 17.1.2 海外第III相試験（ELEVATE-TN試験）¹⁵⁾

   *未治療の慢性リンパ性白血病患者^注6)535例を対象に、本剤＋オビヌツズマブ併用投与^注7)、及び本剤1回100mgを1日2回投与する本剤単独投与の有効性及び安全性をオビヌツズマブ＋chlorambucil^注8)併用投与（対照群）^注9)と比較する非盲検無作為化第III相試験を実施した。

   独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中間解析の結果、本剤＋オビヌツズマブ併用投与群は対照群と比較して、統計学的に有意な延長を示した（主要評価項目：ハザード比0.10、95%信頼区間0.06～0.17、p<0.0001）。無増悪生存期間の中央値は、本剤＋オビヌツズマブ併用投与群で未到達、対照群で22.6カ月であった。また、本剤単独投与群は対照群と比較して、統計学的に有意な延長を示した（副次的評価項目：ハザード比0.20、95%信頼区間0.13～0.30、p<0.0001）。無増悪生存期間の中央値は、本剤単独投与群で未到達であった（2019年2月8日データカットオフ）。

   

   本剤＋オビヌツズマブ併用投与群の178例中133例（74.7%）、本剤単独投与群の179例中118例（65.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、本剤＋オビヌツズマブ併用投与群で好中球減少症22.5%（40/178例）、頭痛22.5%（40/178例）、下痢21.9%（39/178例）、挫傷15.2%（27/178例）、疲労12.4%（22/178例）、悪心10.1%（18/178例）、血小板減少症9.6%（17/178例）、発疹6.7%（12/178例）、関節痛6.2%（11/178例）、点状出血5.6%（10/178例）、浮動性めまい5.6%（10/178例）及び貧血5.1%（9/178例）、本剤単独投与群で頭痛24.0%（43/179例）、下痢19.6%（35/179例）、挫傷10.1%（18/179例）、悪心10.1%（18/179例）、疲労9.5%（17/179例）、好中球減少症9.5%（17/179例）、関節痛6.7%（12/179例）及び発疹5.6%（10/179例）であった。

3. 17.1.3 国内第I相試験（D8220C00001試験）^16),17)

   *再発又は難治性の慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者9例を対象に、本剤1回100mgを1日2回単独投与した。また、未治療の慢性リンパ性白血病患者^注6)10例を対象に、本剤及びオビヌツズマブを併用投与^注7)した。治験責任医師判定による奏効率は本剤単独投与で88.9%［80%信頼区間：63.2～98.8%］（8/9例）、併用投与で100%［95%信頼区間：66.4～100%］（9/9例）であった。

   単独投与の9例中8例（88.9%）、併用投与の10例中9例（90.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、単独投与で紫斑4例（44.4%）、貧血、好中球減少症、頭痛、発熱、アミラーゼ増加及びリパーゼ増加各2例（22.2%）、併用投与で頭痛3例（30.0%）、貧血、好中球数減少、血小板数減少、紫斑及び斑状丘疹状皮疹各2例（20.0%）であった。

   注6) 65歳以上、又は65歳未満で併存疾患を有する（①クレアチニンクリアランスが30～69mL/min、②Cumulative Illness Rating Scale for Geriatric（CIRS-G）スコアが6超の少なくとも1つを満たす）患者が対象とされた。
   注7) 28日間を1サイクルとし、本剤1回100mgを1日2回、サイクル1のDay1から投与。オビヌツズマブ100mgをサイクル2のDay1、900mgをサイクル2のDay2、1,000mgをサイクル2のDay8及びDay15に投与した後、1,000mgをサイクル3からサイクル7のDay1に投与。
   注8) chlorambucilは本邦で未承認である。
   注9) 28日間を1サイクルとし、オビヌツズマブ100mgをサイクル1のDay1、900mgをサイクル1のDay2、1,000mgをサイクル1のDay8及びDay15に投与した後、1,000mgをサイクル2からサイクル6のDay1に投与。chlorambucil 0.5mg/kgをサイクル1からサイクル6のDay1及びDay15に投与。

ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）は、B細胞に発現するB細胞受容体の下流シグナル伝達分子である¹⁸⁾。アカラブルチニブは、BTKと結合し、BTKのキナーゼ活性を阻害することにより、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている¹⁹⁾。

アカラブルチニブは、慢性リンパ性白血病（CLL）患者由来CLL細胞を尾静脈から移植したインターロイキン2受容体γ鎖の欠損を有する非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁹⁾。