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1. 9.1.1 *糖尿病若しくはその既往を有する患者又は血糖コントロールが不良な患者

   *高血糖が発現又は悪化し、糖尿病性ケトアシドーシスを発現するリスクが高くなるおそれがある。臨床試験においては、1型糖尿病又はインスリンの投与を必要とする2型糖尿病患者及びHbA1c≧8.0%の患者は除外された。,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   重度の腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量の1.3倍（ラット）又は0.9倍（イヌ）の曝露量で雄生殖器への影響（精巣精細管変性/萎縮性変化、精巣上体精子数減少、細胞残渣等）が認められ、4週間の休薬後においても回復性は認められなかった。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラットにおける胚・胎児発生試験において、AUC比較で臨床曝露量の約0.7倍に相当する用量で胚致死作用及び胎児発育抑制が認められた。

授乳しないことが望ましい。授乳中のラット新生児において本剤の曝露が確認されており、成長への悪影響が認められている。ヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 *高血糖

   *高血糖（14.1%）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス（0.3%）に至るおそれがある。糖尿病性ケトアシドーシスが疑われる場合は、直ちに休薬、糖尿病性ケトアシドーシスと診断された場合は、投与を中止すること。,

2. 11.1.2 重度の下痢（9.3%）
3. 11.1.3 重度の皮膚障害

   多形紅斑（1.7%）、全身性剥脱性皮膚炎（0.6%）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

ラットの骨髄小核試験において、総AUC比較で臨床曝露量の約1.3倍に相当する用量で遺伝毒性（異数性誘発作用）が認められたものの、in vitro試験においては変異原性又は染色体構造異常誘発性は認められなかった。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人進行固形癌患者（5例）にカピバセルチブのカプセル剤^注1)400mgを単回経口投与し、3～7日間経過した後、カピバセルチブのカプセル剤^注1)400mgを1日2回連日反復経口投与^注2)したときの、初回投与後及び反復投与8日目のカピバセルチブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   

   表　日本人進行固形癌患者にカピバセルチブのカプセル剤^注1)400mgを単回及び1日2回連日反復経口投与^注2)したときのカピバセルチブの薬物動態パラメータ（幾何平均値［幾何変動係数］）

   投与時期	例数	Cmax (ng/mL)	tmax(h)a	AUC(0-12h) (ng・h/mL)	t1/2(h)
   単回投与	5例	1,062 (28%)	1.97 (0.98, 2.17)	3,586 (22%)	10.2 (16%)
   反復投与8日目	5例	2,094 (57%)	2.00 (0.93, 2.00)	9,666 (44%)	－
   a：中央値（最小値, 最大値）、－：算出せず

   また、進行固形癌患者におけるカピバセルチブのC_max及びAUCは80～800mgの用量範囲^注2)で概ね用量に比例して増加した²⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 絶対バイオアベイラビリティ

   健康成人（6例）に本剤400mgを単回経口投与及びカピバセルチブ100µgを静脈内投与^注3)したときの絶対バイオアベイラビリティは29%であった³⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人に本剤400mgを単回経口投与したとき、短時間絶食（投与2時間前から投与1時間後まで絶食）（21例）に対する空腹時投与（22例）におけるカピバセルチブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.72及び0.84であった。また、健康成人に本剤400mgを単回経口投与したとき、短時間絶食（投与2時間前から投与1時間後まで絶食）（21例）に対する高脂肪・高カロリー食後投与（22例）におけるカピバセルチブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.85及び1.13であった⁴⁾（外国人データ）。

健康成人（6例）にカピバセルチブ100µgを単回静脈内投与^注3)したときの分布容積は205Lであった⁵⁾（外国人データ）。カピバセルチブのヒト血漿タンパク結合率は76.8～78.9%であった（in vitro）。カピバセルチブの血液/血漿中濃度比は1.402であった⁶⁾（in vitro）。

カピバセルチブの代謝に寄与する主なCYP分子種はCYP3Aであり、UGT2B7もカピバセルチブの代謝に寄与する^7),8)（in vitro）。血漿中の主代謝物はエーテル型グルクロン酸抱合体と同定され、未変化体及び代謝物の総和の83%に相当した。また、血漿中に存在する未変化体及び代謝物の総和のうち、未変化体の占める割合は15%であった。活性代謝物は同定されなかった⁸⁾（外国人データ）。

健康成人（5例）に［¹⁴C］-カピバセルチブ400mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までに投与放射能の45%が尿中に、50%が糞中に排泄された。尿中には投与168時間後までに投与放射能の7.4%が未変化体として排泄された。腎クリアランスは全身クリアランスの21%を占めた⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人（11例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日目は1日2回、2～5日目は1日1回で反復経口投与し、本剤80mg^注2)を単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のカピバセルチブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.70及び1.95であった¹⁰⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 ミダゾラム

   進行固形癌患者（21例）に本剤400mgを1日2回、4日間連続して経口投与、その後3日間休薬し、ミダゾラム（CYP3A基質）1mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時（間欠投与スケジュールの4日目）のミダゾラムのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.25及び1.75であった¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション¹²⁾

   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにより、本剤400mgを1日2回、4日間連続して経口投与、その後3日間休薬したときの薬物相互作用を推定した。

   1. (1) 本剤単独投与時に対するベラパミル及びエリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）併用投与時のカピバセルチブのAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.40～1.41及び1.41～1.42と推定された。
   2. (2) 本剤単独投与時に対するリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）併用投与時のカピバセルチブのAUCの幾何平均値の比は0.27～0.31と推定された。
   3. (3) 本剤単独投与時に対するモダフィニル（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時のカピバセルチブのAUCの幾何平均値の比は0.76～0.79と推定された。
   4. (4) メトホルミン（MATE1、MATE2-K及びOCT2基質）単独投与時と比較して本剤併用投与時にメトホルミンの曝露量が上昇する可能性が示唆された。
4. 16.7.4 その他
   1. (1) ラベプラゾール
      健康成人（22例）にラベプラゾール20mgを1日2回で3日間投与し、本剤400mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するラベプラゾール併用投与時のカピバセルチブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.73及び0.94であった⁴⁾（外国人データ）。
   2. (2) カピバセルチブはCYP2C9、CYP2D6、UGT1A1、UGT1A4、BCRP、OATP1B1、OATP1B3及びOAT3を阻害した¹³⁾（in vitro）。
   3. (3) カピバセルチブはP-gp及びOCT2の基質であることが示された¹³⁾（in vitro）。
      注1) カプセル剤は未承認である。
      注2) 本剤の承認用法・用量は「1回400mgを1日2回、4日間連続して経口投与し、その後3日間休薬する」である。
      注3) 注射剤は未承認である。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（CAPItello-291試験）

   アロマターゼ阻害剤を含む内分泌療法後に増悪した、エストロゲン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌患者^注4)708例（本剤+フルベストラント併用投与群355例［日本人37例］、プラセボ+フルベストラント併用投与群353例［日本人41例］）を対象に、本剤+フルベストラント併用投与とプラセボ+フルベストラント併用投与の有効性及び安全性を比較する無作為化二重盲検国際共同第III相試験を実施した¹⁴⁾。

   注4) 性別、閉経状況にかかわらず対象とされた。
   　

   本剤1回400mg又はプラセボ（1日2回、4日間投与3日間休薬）とフルベストラント500mg（1サイクルを28日間として、第1サイクルの1及び15日目並びに第2サイクル以降の1日目）を病勢進行等が認められるまで投与を継続した。閉経前の乳癌患者にはLH-RHアゴニストが併用投与された。

   主要評価項目の一つであるPIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異陽性集団における治験責任（分担）医師評価による無増悪生存期間について、本剤+フルベストラントの併用投与により、プラセボ+フルベストラントの併用投与と比較して統計学的に有意な延長が認められた。

   表　国際共同第III相試験（CAPItello-291試験）における成績

   a 層別Cox比例ハザードモデル。log-rank検定及びCoxモデルは、肝転移の有無、及びCDK4/6阻害剤の前治療歴の有無により層別化した。
   b 層別log-rank検定
   　

   	PIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異陽性集団 289例
   	本剤＋ フルベストラント群	プラセボ＋ フルベストラント群
   症例数（日本人症例数）	155（19）	134（19）
   無増悪生存期間中央値 （カ月）（95%信頼区間）	7.3（5.5, 9.0）	3.1（2.0, 3.7）
   ハザード比a （95%信頼区間）	0.50（0.38, 0.65）
   p値b	<0.001

   

   本剤とフルベストラントが併用投与された355例（日本人37例を含む）中343例（96.6%）に有害事象が認められた。主な有害事象は、下痢257例（72.4%）、悪心123例（34.6%）、発疹78例（22.0%）、疲労74例（20.8%）及び嘔吐73例（20.6%）等であった。

カピバセルチブは、AKTのキナーゼ活性を阻害する¹⁵⁾。カピバセルチブは、AKT及びその下流のシグナル伝達分子を阻害することにより、腫瘍増殖抑制効果を示すと考えられている¹⁶⁾。

1. 18.2.1 In vitro

   カピバセルチブは、PIK3CA/PTEN遺伝子変異陽性、PIK3CA遺伝子変異陽性、及びPTEN遺伝子変異陽性の乳癌由来細胞株に対して増殖抑制作用を示した¹⁷⁾。

2. 18.2.2 In vivo

   カピバセルチブは、PIK3CA/PTEN遺伝子変異陽性、PIK3CA遺伝子変異陽性、AKT1遺伝子変異陽性、及びPTEN遺伝子変異陽性の乳癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁸⁾。