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1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   重度の腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 肝機能障害のある患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。なお、Child-Pugh分類クラスCの肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

**妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2年間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）において、胎児における着床後死亡率の高値、胎児体重の低値及び骨格異常、母動物において妊娠維持及び分娩への障害等の生殖毒性が認められている。,

授乳婦には投与しないこと。動物実験（ラット）において乳汁移行が認められており、母体の乳汁中薬物濃度が血漿中濃度よりも高く検出されている。また、動物実験（ラット）で授乳期に本剤を投与した場合、出生児において生存率の低値等が認められている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肝機能障害（4.2%）

   AST、ALT、ALP、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 血栓塞栓症（0.7%）

   肺塞栓症（0.4%）、深部静脈血栓症（0.4%）、血栓性静脈炎（頻度不明）等があらわれることがある。

3. 11.1.3 注射部位の壊死、潰瘍（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤の使用方法

   本剤はディスポーザブル注射針刺との接続を適切に実施するために、使用前に末尾掲載の「使用時の注意」を確認すること。

1. 14.2.1 筋肉内注射にのみ使用すること。
2. 14.2.2 1回の投与でシリンジ内の全量を投与すること。
3. 14.2.3 注射は、1-2分かけて緩徐に行うことが望ましい。
4. 14.2.4 坐骨神経等の重要な神経に近接する臀部背側にやむを得ず投与する場合は、神経の損傷に注意すること。

ラットの2年間筋肉内投与がん原性試験で、卵巣の良性顆粒膜細胞腫の発生増加が10mg/body/回（15日ごと）群において認められた。マウスの2年間経口投与がん原性試験では、卵巣の性索間質腫瘍（良性及び悪性）の発生増加が150及び500mg/kg/日投与群において認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   閉経後健康女性に本剤25～250mg^注1)を単回筋肉内投与したときの血漿中フルベストラント濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。単回投与後2～9日にC_maxが認められ、その後は二相性の消失を示して、半減期は35～38日であった。また、血漿中濃度は投与量にほぼ比例して増加した。

   

   フルベストラントの薬物動態パラメータ
   （算術平均値±標準偏差、n=5）

   用量 （mg）	Cmax （ng/mL）	tmaxa) （日）	t1/2b) （日）	AUC0-27d （µg·h/mL）	AUC0-∞ （µg·h/mL）
   25	1.26±0.36	6（2～9）	NCc)	0.48±0.11	NCc)
   50	2.58±0.42	6（3～9）	NCc)	0.97±0.12	NCc)
   125	4.56±1.72	6（3～9）	35.4±12.5	1.75±0.48	3.00±0.61
   250	10.6±4.32	6（3～6）	38.3±5.12	4.03±1.51	7.85±2.42
   a) 中央値（範囲） b) 投与後27～83日の血漿中濃度推移から算出した半減期 c) NC：算出できず（定量限界：0.25ng/mL）

2. 16.1.2 反復投与

   閉経後乳癌患者24例に本剤1回500mgを反復筋肉内投与（初回、2週後、4週後、その後4週ごとに1回）し、得られた140時点の血漿中フルベストラント濃度を基に一次吸収を伴う2-コンパートメントモデルによる母集団薬物動態解析を実施して薬物動態パラメータを推定した（下表）。投与1カ月目のC_max、C_min及びAUC_0-τは投与3カ月目と比べて高いか同程度であり、投与1カ月目で定常状態に達していると考えられた¹⁾。

   閉経後乳癌患者におけるフルベストラントの薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析による推定値、幾何平均値（変動係数%））

   試験	評価時期	n	Cmax （ng/mL）	tmaxa) （日）	Cminb) （ng/mL）	AUC0-τ （µg·h/mL）
   第II相 試験	1カ月目	24	28.7（27.0）	3.9 （3.6～4.4）	17.8（19.2）	13.0（25.9）
   	3カ月目	20	29.4（23.8）	4.2 （3.9～4.5）	11.4（18.2）	13.3（20.6）
   a) 中央値（範囲） b) 投与後28日の血漿中濃度（投与1カ月目は初回投与後28日）

閉経後健康女性6例にフルベストラント10mg^注1)を静脈内投与したときの分布容積（V_ss）は4.1±1.6L/kgであった（外国人のデータ）。フルベストラント（10µg/mL）のin vitro血漿蛋白結合率は98.8%であり、主な結合蛋白はリポ蛋白であった。

糞中代謝物の分析結果から、主な代謝経路はスルホン体への酸化、17-酸化、硫酸抱合化及びグルクロン酸抱合化であると考えられた（外国人のデータ）²⁾。In vitro代謝試験において、フルベストラントのスルホン体への代謝に関与する主なP450分子種はCYP3A4であった。

健康成人7例（男性4例、閉経後女性3例）に¹⁴C-フルベストラント18mg^注1)を単回筋肉内投与（本剤とは異なる速放性製剤）したところ、投与後21日目までに、放射能の91.1%が糞中に、0.6%が尿中に排泄された（外国人のデータ）²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害

   閉経後乳癌患者において、フルベストラントの全身クリアランス（CL/F）とクレアチニンクリアランス（CL_CR）との間に明らかな相関関係は認められず、CL_CRが30mL/min以上の範囲ではフルベストラントの体内動態は腎機能障害の影響を受けないと考えられた（外国人のデータ）。

2. 16.6.2 肝機能障害

   健康成人、並びにChild-Pugh分類クラスA及びBの肝機能障害患者各7例にフルベストラント100mg（本剤とは異なる速放性製剤）^注1)を単回筋肉内投与したとき、Child-Pugh A群及びB群のAUC_0-tは、それぞれ健康成人群の1.2倍及び1.8倍高値であり、肝機能障害の影響によってフルベストラントの全身クリアランス（CL/F）はそれぞれ健康成人群の83%及び60%に低下した。なお、Child-Pugh分類クラスCの肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない（外国人のデータ）。

   母集団薬物動態モデルによるシミュレーションの結果、肝機能障害のない患者への500mg投与との比較において、Child-Pugh分類クラスBの肝機能障害患者への本剤500mg反復筋肉内投与6カ月目のC_max、C_min及びAUC_0-τは1.3～1.7倍に上昇し、1回投与量を250mgに減量した場合は65～85%に低下した。

   注1) 本剤の承認用量及び用法は「本剤2筒（フルベストラントとして500mg）を2週ごとに1回、4週以降は4週ごとに1回筋肉内投与」である。

1. 17.1.1 国内第II相試験

   内分泌療法既治療の、エストロゲン受容体陽性の閉経後転移性又は再発乳癌患者を対象とした第II相試験において¹⁾、主要評価項目である奏効率は、SD投与^注2)群11.1%（5/45例）、LD投与^注3)群17.6%（9/51例）、HD投与^注4)群10.6%（5/47例）であった。

   注2) SD（Standard dose）投与：本剤250mgを4週ごとに筋肉内投与
   注3) LD（Loading dose）投与：本剤500mgを初回、本剤250mgを2週後、4週後、その後4週ごとに筋肉内投与
   注4) HD（High dose）投与：本剤500mgを初回、2週後、4週後、その後4週ごとに筋肉内投与（本邦における承認用法・用量）

   HD投与群で安全性評価対象症例46例中29例（63.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位疼痛13例（28.3%）、注射部位硬結10例（21.7%）及びほてり7例（15.2%）であった。

2. 17.1.2 海外第III相試験

   内分泌療法既治療の、エストロゲン受容体陽性の閉経後転移性又は再発乳癌患者を対象とした第III相試験において³⁾、主要評価項目である、RECIST基準に基づく増悪又は増悪を伴わない死亡までの期間（Time to progression：TTP）の中央値は、HD投与群（362例）で6.5カ月、SD投与群（374例）で5.5カ月であり、SD投与群に対するHD投与群の優越性が検証された（ハザード比0.80（95%信頼区間：0.68～0.94）、p=0.006）。

   HD投与群で安全性評価対象症例361例中96例（26.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位疼痛27例（7.5%）、ほてり23例（6.4%）及び悪心20例（5.5%）であった。

3. 17.1.3 国際共同第III相試験（FALCON試験）

   内分泌療法未治療の、ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の閉経後局所進行性又は転移性乳癌患者を対象に、本剤500mg（HD投与）をアナストロゾール1mg/日と比較する第III相試験を実施した（無作為化例数462例、日本人31例を含む）⁴⁾。その結果、主要評価項目である無増悪生存期間（Progression-free survival：PFS）の中央値は、本剤投与群16.6カ月、アナストロゾール投与群13.8カ月であり、アナストロゾール投与群に対する本剤投与群の優越性が検証された（ハザード比0.797（95%信頼区間：0.637～0.999）、p=0.0486）。

   本剤投与群228例中（日本人12例を含む）91例（39.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、ほてり26例（11.4%）、関節痛20例（8.8%）、悪心12例（5.3%）及び疲労12例（5.3%）であった。（2016年4月11日カットオフ時点の集計）

4. 17.1.4 国際共同第III相試験（PALOMA-3試験）

   内分泌療法既治療の、ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の局所進行性又は転移性乳癌患者（閉経状態を問わない）を対象に、本剤500mg（HD投与）とパルボシクリブ125mgとの併用を本剤500mg（HD投与）とプラセボとの併用と比較する第III相試験が実施された（無作為化例数521例、日本人35例を含む）⁵⁾。閉経前乳癌患者にはゴセレリン酢酸塩が併用投与された。中間解析時点（2014年12月5日カットオフ）において主要評価項目であるPFSの顕著な延長が認められ、事前に規定した中止基準を満たし、本試験は有効中止となった。PFSの中央値は、本剤とパルボシクリブとの併用群9.2カ月、本剤とプラセボとの併用群3.8カ月であり、本剤とプラセボとの併用群に対する本剤とパルボシクリブとの併用群の優越性が検証された（ハザード比0.422（95%信頼区間：0.318～0.560）、p＜0.000001（片側））。

   本剤とパルボシクリブが併用投与された345例（日本人27例を含む）中325例（94.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症285例（82.6%）、白血球減少症198例（57.4%）、疲労114例（33.0%）、貧血96例（27.8%）、悪心87例（25.2%）、血小板減少症80例（23.2%）、口内炎70例（20.3%）、脱毛症57例（16.5%）、感染症50例（14.5%）、下痢45例（13.0%）、ほてり45例（13.0%）及び発疹40例（11.6%）等であった。（2016年2月26日カットオフ時点の集計）,

5. 17.1.5 **国際共同第III相試験（CAPItello-291試験）

   **アロマターゼ阻害剤を含む内分泌療法後に増悪した、エストロゲン受容体陽性かつHER2陰性の局所進行性（手術不能）又は転移性乳癌患者（閉経状態を問わない）を対象に、本剤500mg（HD投与）とカピバセルチブ1回400mg（1日2回、4日間投与3日間休薬）との併用を本剤500mg（HD投与）とプラセボとの併用と比較する無作為化二重盲検国際共同第III相試験が実施された（無作為化例数708例、日本人78例を含む）⁶⁾。閉経前乳癌患者にはLH-RHアゴニストが併用投与された。

   **主要評価項目の一つであるPIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異陽性集団（289例、日本人38例を含む）における治験責任（分担）医師評価によるPFSの中央値は、本剤とカピバセルチブとの併用群7.3カ月、本剤とプラセボとの併用群3.1カ月であり、本剤とプラセボとの併用群に対する本剤とカピバセルチブとの併用群の優越性が検証された（ハザード比0.50（95%信頼区間：0.38～0.65）、p＜0.001）。

   **本剤とカピバセルチブが併用投与された355例（日本人37例を含む）中320例（90.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢240例（67.6%）、悪心100例（28.2%）、発疹63例（17.7%）、嘔吐57例（16.1%）及び疲労55例（15.5%）等であった。,

フルベストラントは、主にエストロゲン受容体（ER）の分解を促進すること⁷⁾により、エストロゲンのERへの結合を阻害するステロイド性抗エストロゲン剤であると考えられる。なお、フルベストラントは、ラットで子宮重量増加作用及び骨密度に対する影響を示さなかった^8),9)等から、アゴニスト様作用を示さずに乳癌細胞の増殖を抑制すると考えられる。

フルベストラントは、ERへのエストラジオールの結合を競合的に阻害した¹⁰⁾。また、フルベストラントはエストロゲン又はタモキシフェンによる子宮重量増加作用をマウス、ラット及びサルで抑制した^8),10),11)。

閉経後原発性乳癌患者を対象とした臨床試験で、フルベストラント投与により、乳癌組織中のKi67、ER及びプロゲステロン受容体の発現が低下した¹²⁾。

フルベストラントは、エストロゲン感受性ヒト乳癌細胞株（MCF-7）のin vitroでの増殖、及びヌードマウスに移植したヒト乳癌由来腫瘍（MCF-7及びBr10）の増殖を抑制した¹⁰⁾。