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1. 9.1.1 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

   自己免疫疾患が増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。他のCTLA-4阻害剤の生殖発生毒性試験（妊娠カニクイザル）において、器官形成期から分娩までの投与により、流産、死産、早産、出生児の早期死亡及び低体重等の発現頻度の増加が報告されている。ヒトIgG2は胎盤を通過することが報告されており、本剤は胎児へ移行する可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgG2は母乳中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（3.2%）,,
2. 11.1.2 大腸炎（3.3%）、重度の下痢（2.1%）、消化管穿孔（0.1%）

   持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。重度の下痢があらわれた後に敗血症があらわれた例も報告されている。

3. 11.1.3 甲状腺機能障害

   甲状腺機能低下症（10.7%）、甲状腺機能亢進症（8.4%）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 副腎機能障害

   副腎機能不全（1.7%）等の副腎機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 下垂体機能障害

   下垂体機能低下症（1.0%）等の下垂体機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 肝機能障害、肝炎

   AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（10.7%）、肝炎（4.7%）があらわれることがある。

7. 11.1.7 腎障害

   尿細管間質性腎炎（頻度不明）、糸球体腎炎（頻度不明）、腎炎（0.7%）等の腎障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 筋炎（0.8%）
9. 11.1.9 心筋炎（0.4%）
10. 11.1.10 膵炎（1.5%）
11. 11.1.11 脳炎（0.1%）
12. 11.1.12 Infusion reaction（2.6%）

    本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に確認すること。

13. 11.1.13 重度の皮膚障害

    皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%）等があらわれることがある。重度の皮膚障害があらわれた後に敗血症があらわれた例も報告されている。また、類天疱瘡（0.1%）があらわれることがあるので、水疱、びらん等が認められた場合には皮膚科医と相談すること。

14. 11.1.14 神経障害

    末梢性ニューロパチー（0.6%）、多発ニューロパチー（0.3%）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤のバイアルは1回使い切りであり、保存剤を含まない。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。
2. 14.1.2 調製前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること。本剤は、無色～微黄色の澄明～僅かに乳白光を呈する液である。濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと。
3. 14.1.3 バイアルは振盪せず、激しく撹拌しないこと。
4. 14.1.4 必要量をバイアルから抜き取り、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を0.1～10mg/mLとする。点滴バッグをゆっくり反転させて混和すること。希釈液を凍結又は振盪させないこと。
5. 14.1.5 調製後は速やかに使用すること。希釈液をすぐに使用せず保存する場合、2～8℃では28日以内、室温保存では48時間以内に投与を開始すること。
6. 14.1.6 バイアル中の残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤は、無菌の蛋白結合性の低い0.2又は0.22µmインラインフィルターを使用して点滴静注すること。
2. 14.2.2 同一の点滴ラインを使用して他剤を併用同時投与しないこと。

国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   第I相試験（D4880C00010試験）で日本人の進行性固形癌患者に本剤75mgとデュルバルマブ1500mgを点滴静注したときの本剤の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである¹⁾。

   

   Cmax（µg/mL）	AUC0-28（day·µg/mL）	Tmax（day）
   22.9（14.2%）	239（15.9%）	0.044（0.042, 0.047）
   n=6、幾何平均値（変動係数%）を示す。Tmaxは中央値（最小値、最大値）を示す。

   国際共同第III相試験（HIMALAYA試験）で切除不能な肝細胞癌患者に本剤300mg及びデュルバルマブ1500mgを1日目に、さらに4週後からデュルバルマブ1500mgを4週間間隔で反復点滴静注したときの本剤の血清中濃度を示す（日本人を含む）²⁾。

   評価時点	血清中濃度（µg/mL）幾何平均値（例数、変動係数%）
   投与終了時	78.0（n=379, 117.2%）
   投与4週後	10.7（n=221, 84.7%）
   投与12週後	1.3（n=113, 156.5%）

2. 16.1.2 反復投与

   国際共同第III相試験（POSEIDON試験）で切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に、本剤75mgを3週間間隔で反復点滴静注（併用療法としてデュルバルマブ及び白金製剤を含む化学療法を投与）したときの本剤の血清中濃度を示す（日本人を含む）³⁾。

   評価時点	血清中濃度（µg/mL）幾何平均値（例数、変動係数%）
   初回投与後	23.17（n=294, 65.62%）
   3週目（投与前）	4.16（n=285, 80.83%）
   12週目（投与前）	7.82（n=183, 75.68%）

• 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（POSEIDON試験）

   化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者^注1)（WHO/ECOG Performance Status 0又は1）675例（本剤^注2)＋デュルバルマブ^注2)＋白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法^注3)［本剤併用群338例］、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法^注3)単独［対照群337例］）（日本人49例［本剤併用群21例、対照群28例］を含む）を対象に、本剤、デュルバルマブ及び白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を併用投与した場合の有効性及び安全性を検討した⁴⁾。

   全生存期間（中央値［95%信頼区間］）（536件のイベント）の結果は、本剤併用群で14.0［11.7～16.1］カ月、対照群で11.7［10.5～13.1］カ月であり、本剤併用群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.77［0.650～0.916］、p=0.00304［層別log-rank検定、有意水準（両側）0.00797］、2021年3月12日データカットオフ）。

   注1) 体重30kg超であり、EGFR遺伝子変異陰性かつALK融合遺伝子陰性の患者が対象とされた。ただし、扁平上皮癌患者又はKRAS遺伝子変異陽性の患者はEGFR遺伝子変異及びALK融合遺伝子変異の検査を実施しないことが許容された。
   注2) 本剤75mg及びデュルバルマブ1,500mgを第0、3、6、9週目に各1回投与し、その後第12週目からデュルバルマブ1,500mgを4週間間隔で投与した。また、第16週目に本剤75mgを1回投与した。
   注3) 3週間を1サイクルとして、①パクリタキセル（アルブミン懸濁型）（第1、8、15日目に100mg/m²を投与）＋カルボプラチン（第1日目にAUC5又は6を投与）、②ゲムシタビン（第1、8日目に1,000mg/m²又は1,250mg/m²を投与）+シスプラチン（第1日目に75mg/m²を投与）若しくはカルボプラチン（第1日目にAUC5又は6を投与）（扁平上皮癌のみ）、又は③ペメトレキセド（第1日目に500mg/m²を投与）＋シスプラチン（第1日目に75mg/m²を投与）若しくはカルボプラチン（第1日目にAUC5又は6を投与）（非扁平上皮癌のみ）のいずれかを4サイクル投与した。対照群では、必要と判断された場合さらに2サイクルまで追加可とした。③ペメトレキセド＋白金系抗悪性腫瘍剤投与後に病勢が進行していない患者は、ペメトレキセド（500mg/m²）維持療法（本剤併用群では4週間間隔投与、対照群では3週間又は4週間間隔投与）に移行した。

   

   本剤併用群で治験薬が投与された330例（日本人20例を含む）中321例（97.3%）に有害事象が認められた。本剤併用群でみられた主な有害事象は、貧血164例（49.7%）、悪心137例（41.5%）、好中球減少症99例（30.0%）、食欲減退93例（28.2%）、疲労81例（24.5%）及び下痢71例（21.5%）であった。,

• 〈切除不能な肝細胞癌〉

1. 17.1.2 国際共同第III相試験（HIMALAYA試験）

   全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞癌患者^注4)（ECOG Performance Status 0又は1）782例（本剤＋デュルバルマブ^注5)［本剤併用群393例］、ソラフェニブ群［対照群389例］）（日本人63例［本剤併用群34例、対照群29例］を含む）を対象に、本剤とデュルバルマブを併用投与した場合の有効性及び安全性を検討した⁵⁾。

   主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）（556件のイベント）は、本剤併用群で16.4［14.2～19.6］カ月、対照群で13.8［12.3～16.1］カ月であり、本剤併用群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.78［0.66～0.92］、p=0.0035［層別log-rank検定、有意水準（両側）0.0398］、2021年8月27日データカットオフ）。

   注4) 局所療法の適応とならない、Child-Pugh分類Aの患者が組み入れられた。
   注5) 本剤300mg及びデュルバルマブ1,500mgを1回、その後4週間の間隔を空けてデュルバルマブ1,500mgを4週間間隔で投与した。

   

   本剤併用群で治験薬が投与された388例（日本人34例を含む）中378例（97.4%）に有害事象が認められた。主な有害事象は、下痢103例（26.5%）、そう痒症89例（22.9%）、発疹87例（22.4%）、食欲減退66例（17.0%）、疲労66例（17.0%）、発熱51例（13.1%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加48例（12.4%）、甲状腺機能低下症47例（12.1%）、悪心47例（12.1%）、腹痛46例（11.9%）、不眠症40例（10.3%）、無力症39例（10.1%）であった。

トレメリムマブは、ヒト細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）に対する抗体であり、CTLA-4とそのリガンドである抗原提示細胞上のB7.1（CD80）及びB7.2（CD86）分子との結合を阻害することにより、活性化T細胞における抑制的調節を遮断し、がん抗原特異的なT細胞の増殖、活性化及び細胞傷害活性の増強により腫瘍増殖を抑制すると考えられる。