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1. 9.1.1 心拍数低下、心伝導異常、不整脈等を含む心疾患（禁忌対象を除く）のリスクを有する患者又はこれらのリスクを有する薬剤を投与中の患者

   本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。本剤の投与を考慮する場合には、本剤の投与開始前に12誘導心電図及びバイタルサインを測定し、初回投与後6時間は継続してバイタルサインの測定を行うこと。投与から6時間経過後に12誘導心電図を測定し、異常が認められる場合には、12誘導心電図及びバイタルサインの測定を継続すること。また、初回投与後の患者の状態に応じて、漸増期間中も12誘導心電図及びバイタルサインを測定することを検討すること。なお、本剤を休薬し、再度漸増を行う場合も、同様の測定を行うこと。本剤の投与により心拍数低下、房室伝導の遅延が生じることがあり、特に本剤の漸増期間中に生じる可能性が高い。,,,,,,,,

2. 9.1.2 感染症のある患者（活動性の感染症を有する患者を除く）

   ,,,

3. 9.1.3 黄斑浮腫の既往又は黄斑浮腫のリスク因子（ブドウ膜炎又は糖尿病の既往歴等）を有する患者

   本剤投与開始前に眼底検査を含む眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的な眼科学的検査を実施すること。,

4. 9.1.4 重度の呼吸器疾患を有する患者

   症状が増悪するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   投与しないこと。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。血中濃度が上昇するおそれがある。また、肝機能障害がさらに悪化するおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度又は中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類A又はB）のある患者

   投与しないことが望ましい。やむを得ず投与する場合には、用量を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇するおそれがある。また、肝機能障害がさらに悪化するおそれがある。,,,

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。本剤投与中に妊娠が確認された場合には直ちに投与を中止すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギにおいて、オザニモドの臨床曝露量の5倍以上の曝露量で、胚・胎児死亡、骨化遅延、並びに大血管及び骨格の異常が認められている。,

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への本剤の移行、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはないが、ラットで本剤及びその代謝物が乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 感染症

   帯状疱疹（2.8%）、口腔ヘルペス（0.6%）等の感染症があらわれることがある。,,,,

2. 11.1.2 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の投与中及び投与中止後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害、視覚障害等のPMLが疑われる症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 黄斑浮腫（0.6%）

   異常が認められた場合には眼科学的検査を実施すること。黄斑浮腫が確認された場合には、本剤の投与を中止すること。,,

4. 11.1.4 肝機能障害（4.5%）

   悪心、嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振、黄疸、褐色尿等の肝機能障害が疑われる症状があらわれた場合には、肝機能検査を実施し、肝機能障害が確認された場合は、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,,,

5. 11.1.5 徐脈性不整脈（1.7%）

   本剤投与後に徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 ,,,,,,,,,

6. 11.1.6 リンパ球減少（10.2%）

7. 11.1.7 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

   頭痛、意識障害、痙攣、視力障害等の症状があらわれた場合は、MRI等による画像診断を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤のカプセルを噛んだり、開けたりせずにそのまま飲み込んで服用すること。

本剤との因果関係は明確ではないが、国内外の臨床試験において悪性腫瘍が報告されている。他のS1P受容体調節剤において皮膚悪性腫瘍のリスクの増加が報告されている。

ラット及びサルを用いた一般毒性試験において、肺重量の増加及び肺胞の単核細胞浸潤の発現率の増加が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人（33例）にオザニモド0.23mgを低脂肪食摂取後に単回経口投与したときのオザニモド及び主要活性代謝物CC112273の薬物動態パラメータを下表に示す¹⁾。

   測定対象	時点	オザニモド 投与量	薬物動態パラメータ
   			Cmax（pg/mL）	Tmax（h）	AUC（0-24h）（pg・h/mL）
   オザニモド	投与1日目	0.23mg（N=33）	39.0±10.1	12.0［6.03-16.0］※	592±163
   CC112273	投与1日目	0.23mg（N=33）	102±17.8	16.0［8.00-24.0］※	1555±306
   平均値±標準偏差、※Tmaxは中央値［範囲］

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人（33例）にオザニモド0.46、0.92、1.84mg^注）を4～10日間の漸増期間を設け1日1回、28日間反復経口投与したときのオザニモド及びCC112273の薬物動態パラメータを下表に示す¹⁾。

   測定対象	時点	オザニモド 投与量	薬物動態パラメータ
   			Cmax（pg/mL）	Tmax（h）	AUC（TAU）（pg・h/mL）
   オザニモド	投与28日目	0.46mg（N=11）	126±22.0	10.0［6.00-14.0］※	2290±450
   		0.92mg（N=10）	300±81.5	9.00［0.00-14.0］※	5587±1405
   		1.84mg（N=12）	599±115	8.00［6.00-14.0］※	11212±2471
   CC112273	投与28日目	0.46mg（N=11）	1972±626	10.0［8.00-14.0］※	42137±13123
   		0.92mg（N=10）	4108±1196	10.0［0.00-16.0］※	86856±24446
   		1.84mg（N=12）	7998±1760	10.1［8.00-24.0］※	167850±37765
   投薬スケジュール：［0.46mg反復投与］1～4日目は0.23mg、5～28日目は0.46mgを1日1回経口投与［0.92mg反復投与］1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8～28日目は0.92mgを1日1回経口投与［1.84mg反復投与］1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8～10日目は0.92mg、11～28日目は1.84mgを1日1回経口投与 平均値±標準偏差、※Tmaxは中央値［範囲］

   母集団薬物動態解析から推定された日本人の潰瘍性大腸炎患者にオザニモド0.92mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態におけるオザニモド及びCC112273の薬物動態パラメータを下表に示す²⁾。オザニモドの血漿中濃度は投与開始後7日以内に定常状態に到達し、累積率は約2であった。CC112273の血漿中濃度は投与開始後約57日で定常状態に到達し、累積率は約18であった³⁾。

   測定対象	薬物動態パラメータ
   	Cmax（pg/mL）	AUC（TAU）（pg・h/mL）
   オザニモド（N=127）	454±82.4	8280±1560
   CC112273（N=131）	8270±3990	195000±95200
   平均値±標準偏差

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（24例）にオザニモド0.92mgを高脂肪食又は低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してオザニモドのCmax及びAUCに食事の影響は認められなかった⁴⁾（外国人データ）。

オザニモドの見かけの分布容積（Vz/F）は5590Lであり、組織に広範囲に分布することが示された⁵⁾（外国人データ）。オザニモド（500～1,000nmol/L）のヒト血漿蛋白結合率は97.8～98.7%であった。CC112273及び活性代謝物CC1084037（いずれも500nmol/L）のヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ99.1%及び99.3%であった⁶⁾。

オザニモドはアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）/アルコールデヒドロゲナーゼ（ADH）及びCYP3A4による一次代謝によりそれぞれC-酸化体及びN-脱アルキル化体へと代謝され、N-脱アルキル化体はN-アセチルトランスフェラーゼ（NAT）-2によりN-アセチル化体が生成するか、MAO-Bにより脱アミノ化されて主要活性代謝物CC112273が生成する。CC112273はカルボニルレダクターゼ（CBR）により還元されて活性代謝物CC1084037が生成するか、CYP2C8による酸化を受けC-酸化体が生成する。CC1084037はアルド・ケトレダクターゼ（AKR）1C1/1C2及び/又は3β-及び11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（HSD）により速やかに酸化されてCC112273となる。CC112273とCC1084037は酸化還元反応により相互変換される。さらに、オキサジアゾール環の嫌気性還元代謝による多くの不活性代謝物の形成に腸内細菌叢が関与する⁵⁾。
健康成人（28例）にオザニモド1.84mg^注）を反復投与したとき、オザニモド、CC112273及びCC1084037の循環血中の曝露量はそれぞれ活性薬物の総曝露量の6%、73%及び15%であり、オザニモド、CC112273及びCC1084037を合わせると循環血中の活性薬物の総曝露量の約94%を占めた⁷⁾（外国人データ）。

健康成人（6例）に¹⁴C標識したオザニモド0.92mgを単回経口投与したとき、投与放射能の約26%及び37%がそれぞれ投与240時間後までの尿中及び投与504時間後までの糞中に、主に不活性代謝物として排泄された⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   末期腎不全（ESRD）の被験者（8例）及び腎機能正常被験者（8例）にオザニモド0.23mgを単回経口投与したとき、腎機能障害がオザニモド及びCC112273の薬物動態に及ぼす影響は下表のとおりであった⁸⁾（外国人データ）。

   測定対象	薬物動態パラメータの幾何平均比［90%信頼区間］ 末期腎不全被験者/腎機能正常被験者
   	Cmax	AUC（TAU）
   オザニモド	0.922［0.682-1.247］	1.270［0.951-1.696］
   CC112273	0.781［0.666-0.917］	0.766［0.606-0.969］

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者（各8例）並びに肝機能正常被験者（10例）にオザニモドを投与1～4日目に0.23mg、5～7日目に0.46mg、8日目に0.92mgを1日1回反復経口投与したとき、肝機能障害が投与8日目のオザニモド、CC112273及びCC1084037の薬物動態に及ぼす影響は下表のとおりであった⁹⁾（外国人データ）。重度の肝機能障害被験者（Child-Pugh分類C）における試験は実施していない。,

   肝機能障害の程度	測定対象	薬物動態パラメータの幾何平均比［90%信頼区間］ 肝機能障害被験者/肝機能正常被験者
   		総Cmax 非結合形Cmax	総AUC（LAST） 非結合形AUC（LAST）
   軽度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類A、 スコア5～6）	オザニモド	1.6338［0.9660-2.7633］ 1.8648［1.0375-3.3519］	1.5993［0.7704-3.3197］ 1.8253［0.8197-4.0646］
   	CC112273	1.3163［0.8703-1.9908］ 1.4745［0.8715-2.4947］	1.9767［1.0240-3.8155］ 2.2143［1.0661-4.5988］
   	CC1084037	1.3085［0.8819-1.9414］ 1.4526［0.9038-2.3345］	2.0695［0.8946-4.7872］ 2.2974［0.9324-5.6610］
   中等度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類B、 スコア7～9）	オザニモド	1.3569［0.8252-2.2310］ 1.6891［0.9572-2.9809］	1.1718［0.5799-2.3679］ 1.4587［0.6828-3.1164］
   	CC112273	0.9222［0.6338-1.3417］ 1.3371［0.8478-2.1088］	1.3769［0.8782-2.1586］ 1.9964［1.1955-3.3337］
   	CC1084037	1.0321［0.7374-1.4447］ 1.3577［0.9420-1.9568］	1.6144［0.9823-2.6534］ 2.1236［1.1815-3.8170］

1. 16.7.1 併用薬が本剤の薬物動態に及ぼす影響

   オザニモドは複数の生体内変換経路を介して広範に代謝され、一部CYP3A4により代謝される。主要活性代謝物CC112273はMAO-Bにより生成し、その代謝にはCYP2C8が関与する。オザニモドはP-gpの基質である。
   薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった¹⁰⁾（外国人データ）。,

   併用薬の存在下におけるオザニモド及び活性代謝物の薬物動態パラメータの変化

   併用薬	併用薬 投与量	オザニモド 投与量	測定対象	薬物動態パラメータの幾何平均比 ［90%信頼区間］ 併用/非併用
   				Cmax	AUC（LAST）又はAUC（INF）
   シクロスポリン （P-gp/BCRP阻害薬）	600mg 単回	0.46mg 単回	オザニモド	1.008 ［0.881-1.153］	1.193 ［0.997-1.427］
   			CC112273	0.865 ［0.746-1.003］	1.020 ［0.850-1.223］
   			CC1084037	0.992 ［0.865-1.139］	1.109 ［0.714-1.724］
   ゲムフィブロジル （国内未承認） （CYP2C8阻害薬）	600mg 1日2回	0.46mg 単回	オザニモド	1.083 ［0.9455-1.2402］	0.972 ［0.8499-1.1110］
   			CC112273	1.265 ［1.0782-1.4830］	1.470 ［1.1083-1.9502］
   			CC1084037	1.353 ［1.1368-1.6096］	1.687 ［1.2545-2.2697］
   イトラコナゾール （CYP3A/P-gp阻害薬）	200mg 1日1回	0.92mg 単回	オザニモド	1.026 ［0.8984-1.1719］	1.125 ［0.9702-1.3048］
   			CC112273	0.786 ［0.6942-0.8889］	0.945 ［0.8112-1.1016］
   			CC1084037	0.775 ［0.6649-0.9041］	0.883 ［0.7547-1.0322］
   リファンピシン （CYP3A/2C8誘導薬）	600mg 1日1回	0.92mg 単回	オザニモド	0.789 ［0.6759-0.9199］	0.758 ［0.6409-0.8970］
   			CC112273	0.868 ［0.7467-1.0093］	0.402 ［0.3193-0.5057］
   			CC1084037	0.848 ［0.7201-0.9981］	0.446 ［0.3456-0.5767］

   母集団薬物動態解析より、潰瘍性大腸炎患者にオザニモド0.92mgを1日1回反復投与したときの定常状態におけるCC112273のAUC（TAU）は、プレドニゾン又はプレドニゾロンの非併用時及び併用時でそれぞれ93400pg・h/mL及び97800pg・h/mLと推定された¹⁰⁾。

2. 16.7.2 本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   オザニモドが併用薬の薬物動態に及ぼす影響は以下のとおりであった¹¹⁾（外国人データ）。

   オザニモドの存在下における併用薬の薬物動態パラメータの変化

   併用薬	併用薬 投与量	オザニモド 投与量	薬物動態パラメータの幾何平均比 ［90%信頼区間］ 併用/非併用
   			Cmax	AUC（INF）
   エチニルエストラジオール （経口避妊薬）	35μg 単回	0.92mg 1日1回	0.999 ［0.937-1.065］	0.948 ［0.917-0.981］
   ノルエチステロン （経口避妊薬）	1mg 単回	0.92mg 1日1回	0.924 ［0.839-1.017］	0.922 ［0.873-0.974］

3. 16.7.3 プソイドエフェドリン

   健康成人（56例）に、プラセボ又はオザニモド1.84mg^注）を10日間の漸増期間を設け1日1回、30日間反復経口投与し、投与30日目にプソイドエフェドリン60mgを併用で単回経口投与し、オザニモドとプソイドエフェドリンの併用投与が血圧に及ぼす影響を評価した。オザニモドとプソイドエフェドリンを併用投与したときとプソイドエフェドリンを単独投与したときの収縮期血圧及び拡張期血圧の最小二乗平均値の差［90%信頼区間］は、それぞれ0.86［-1.81,3.53］mmHg及び0.64［-1.23,2.51］mmHgであった⁷⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 プロプラノロール

   健康成人（18例）に、プロプラノロール80mgを1日1回5日間反復経口投与、投与5日目にオザニモド0.23mgを併用で単回経口投与し、オザニモドとプロプラノロールの併用投与の陰性変時作用を評価した。プロプラノロールの定常状態時にオザニモドを併用投与したときの投与12時間までの心拍数の最低値の最小二乗平均値について、オザニモド単独投与時との差［95%信頼区間］は0.47［-2.18,3.12］bpm、プロプラノロール単独投与時との差［95%信頼区間］は-3.60［-5.09,-2.12］bpmであった¹²⁾（外国人データ）。オザニモド0.92mgを反復投与したときの定常状態における評価並びにオザニモド、プロプラノロール及びカルシウムチャネル拮抗薬の3剤を併用したときの評価は実施していない。

5. 16.7.5 ジルチアゼム

   健康成人（18例）に、ジルチアゼム240mgを1日1回5日間反復経口投与、投与5日目にオザニモド0.23mgを併用で単回経口投与し、オザニモドとジルチアゼムの併用投与の陰性変時作用を評価した。ジルチアゼムの定常状態時にオザニモドを併用投与したときの投与12時間までの心拍数の最低値の最小二乗平均値について、オザニモド単独投与時との差［95%信頼区間］は-1.39［-3.17,0.39］bpm、ジルチアゼム単独投与時との差［95%信頼区間］は-4.60［-7.49,-1.71］bpmであった¹²⁾（外国人データ）。オザニモド0.92mgを反復投与したときの定常状態における評価並びにオザニモド、ジルチアゼム及びβ遮断薬の3剤を併用したときの評価は実施していない。
   注）本剤の承認された用法及び用量は「オザニモドとして1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   経口5-アミノサリチル酸製剤又はステロイドの投与歴がある中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した¹³⁾。オザニモド0.92mg若しくは0.46mg^※又はプラセボを1日1回経口投与した。オザニモドは漸増投与し、オザニモド0.46mg群では、1～4日目は0.23mg、以降は0.46mgを1日1回経口投与し、オザニモド0.92mg群では、1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、以降は0.92mgを1日1回経口投与した。主要評価項目である投与12週時点の臨床的改善率^注1）は下表のとおりであり、主要評価項目においてオザニモド0.46mg群及びオザニモド0.92mg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高い改善が認められた。

   	オザニモド0.46mg群	オザニモド0.92mg群	プラセボ群
   投与12週時点の臨床的改善率	52.9%（36/68例）	61.5%（40/65例）	32.3%（21/65例）
   プラセボ群との差［95%信頼区間］、p値ab	20.6［4.4,36.7］%、0.0158	30.1［14.0, 46.2］%、0.0006	－
   a.生物製剤の使用歴及びステロイドの使用（あり又はなし）により層別化したCochran-Mantel-Haenszel検定に基づく b.有意水準両側5%。0.92mg群、0.46mg群の順で検定をする固定順序法により多重性を調整

   投与12週時点の臨床的寛解率^注2）は、オザニモド0.46mg群で17.6%（12/68例）、オザニモド0.92mg群で24.6%（16/65例）、プラセボ群で1.5%（1/65例）であった。
   投与12週時に臨床的改善が認められた患者は同じ治療を継続した。当該患者における投与52週時点の臨床的寛解率^注2）は、オザニモド0.46mg群で17.6%（12/68例）、オザニモド0.92mg群で29.2%（19/65例）、プラセボ群で7.7%（5/65例）であった。
   投与12週までの副作用発現割合は、オザニモド0.46mg群で14.7%（10/68例）、オザニモド0.92mg群で23.1%（15/65例）及びプラセボ群で13.8%（9/65例）であった。主な副作用は、オザニモド0.46mg群で肝機能検査値上昇2.9%（2/68例）、オザニモド0.92mg群でALT増加3.1%（2/65例）、AST増加3.1%（2/65例）及び肝機能異常3.1%（2/65例）であった。
   投与52週までの副作用発現割合は、オザニモド0.46mg群で20.6%（14/68例）、オザニモド0.92mg群で32.3%（21/65例）及びプラセボ群で13.8%（9/65例）であった。主な副作用は、オザニモド0.46mg群でγ-GTP増加5.9%（4/68例）、頭痛2.9%（2/68例）及び肝機能検査値上昇2.9%（2/68例）、オザニモド0.92mg群でALT増加4.6%（3/65例）、帯状疱疹3.1%（2/65例）、回転性めまい3.1%（2/65例）、肝機能異常3.1%（2/65例）、γ-GTP増加3.1%（2/65例）、AST増加3.1%（2/65例）及び肝機能検査値上昇3.1%（2/65例）であった。
   注1）完全Mayoスコアがベースラインから3ポイント以上かつ30%以上低下、かつ直腸出血サブスコアがベースラインから1ポイント以上低下又は絶対値が1ポイント以下となった場合
   注2）直腸出血サブスコアが0ポイントで、排便回数サブスコアが1ポイント以下で（かつ排便回数サブスコアがベースラインから1ポイント以上低下）、かつ内視鏡所見サブスコアが1ポイント以下の場合

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人を対象としたQT/QTc評価試験において、オザニモドを1～4日目に0.23mg、5～7日目に0.46mg、8～10日目に0.92mg、11～14日目に1.84mg^※を1日1回反復経口投与したとき、QTcF間隔のベースラインからの変化量（プラセボ補正）の95%片側信頼区間の上限は閾値の10msecを下回り、QTc間隔の延長は認められなかった¹⁴⁾。国内第Ⅱ/Ⅲ相試験では、投与52週時までに500msec超又はベースラインから60msec超のQTcF延長を示した患者がオザニモド0.46mg群で、各々、3.0%（2/67例）及び3.0%（2/67例）に認められた。オザニモド0.92mg群ではいずれも認められなかった¹⁵⁾。

2. 17.3.2 心拍数に対する影響

   健康成人にオザニモドを1～4日目に0.23mg、5～7日目に0.46mg、8日目以降に0.92mgを1日1回反復経口投与したとき、投与1日目、5日目、8日目の心拍数の推移は以下のとおりであった¹⁶⁾（外国人データ）。,,,,,,,

   

オザニモドは、スフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体1（S1P₁受容体）及びS1P₅受容体に対して高い親和性で選択的に結合する。S1P₁受容体に結合し活性化が生じるとS1P₁受容体の内在化及び分解が誘導されるため、機能的には拮抗作用を示す^17),18)。この作用により、リンパ球はリンパ組織と全身循環血間のS1P濃度勾配を感知することができなくなるため、末梢リンパ組織にリンパ球が保持され、循環血中のリンパ球数が減少する。大腸炎の非臨床モデルにおいて、循環血中及び結腸のリンパ球数の減少に伴い、大腸炎の症状及び病理組織学的所見が改善することが示されている^19),20),21)。

2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）誘発、又はナイーブT細胞養子移入による炎症性腸疾患げっ歯類モデルで、オザニモドの投与によって、疾患由来の体重減少、大腸の重量と長さに基づく疾患重症度並びに近位及び遠位結腸の病理組織学的所見の改善が認められた²²⁾。