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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症又は活動性結核を除く）の患者、感染症が疑われる患者又は再発性感染症の既往歴のある患者

   感染症を悪化又は顕在化させるおそれがある。,,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   ,,

   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。下記のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   可能な限り投与を避けること。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤非結合形の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットで単回投与後にデュークラバシチニブ又はその代謝物は母動物の胎盤及び羊膜嚢に移行したが、胎児では検出されなかった。胚・胎児発生に関する試験において、AUC比較で臨床曝露量の約266倍（ラット）及び約20倍（遊離血清中濃度、ウサギ）に相当する最高投与量まで、胚致死作用及び催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において、デュークラバシチニブ又はその代謝物が乳汁中へ移行することが認められている（乳汁中濃度/血漿中濃度比：2.7～30.9）¹⁾。動物実験（ラット）における妊娠及び哺育期間中の投与により、AUC比較で臨床曝露量の約110倍に相当する投与量で、離乳前の期間に出生児の一過性の体重減少が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な感染症（0.2%）

   ウイルス、細菌等による重篤な感染症があらわれることがある。本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症が消失するまで本剤の投与を中止すること。,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。
2. 15.1.2 国際共同第Ⅲ相臨床試験（IM011-046試験）と海外第Ⅲ相臨床試験（IM011-047試験）の統合解析において投与0～52週に本剤投与群（969人・年）でリンパ腫1例を含む悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）が0.2%（0.3/100人・年）に報告された。この発現率は、一般的な乾癬患者やレジストリで報告されている悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率（0.4～2.3/100人・年）と同程度であった^2),3)。悪性腫瘍の発現における本剤との関連性は明らかではない。,

1. 16.1.1 単回投与

   健康被験者（18例）に本剤6mgを空腹時単回投与したときの、デュークラバシチニブの薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁴⁾（外国人データ）。

   本剤を単回投与した時のデュークラバシチニブの薬物動態パラメータ

   Cmax（ng/mL） N=18	Tmax（h） N=18	AUC（INF）（ng・h/mL） N=18	t1/2（h） N=18
   36.5（23）	3.00（1.00,4.05）	372（30）	9.88（1.42）

   Tmaxの値は中央値（範囲）、t_1/2の値は算術平均（標準偏差）を示す。Cmax及びAUC（INF）の値は、幾何平均値［変動係数（CV%）］を示す。

2. 16.1.2 反復投与

   中等症から重症の乾癬を有する日本人患者（8例）に本剤6mgを1日1回反復投与したときの、定常状態におけるデュークラバシチニブの薬物動態パラメータは下表のとおりであった⁵⁾。

   本剤を反復投与した時の定常状態におけるデュークラバシチニブの薬物動態パラメータ

   Cmax（ng/mL） N=8	Tmax（h） N=8	AUC（TAU）（ng・h/mL） N=7
   59.0（27）	1.79（0.88, 2.37）	556（34）

   Tmaxの値は中央値（範囲）を示す。Tmax以外の値は、幾何平均値［変動係数（CV%）］を示す。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康被験者（8例）に本剤12mgを単回経口投与^注）したときのデュークラバシチニブの絶対的バイオアベイラビリティは99%であった⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康被験者（18例）に本剤6mgを高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してCmaxは24%減少し、AUC（0-T）及びAUC（INF）は空腹時に投与した場合と同程度であった⁴⁾（外国人データ）。

健康成人被験者に静脈内投与後の定常状態における分布容積は140L⁶⁾であり、総体液量42L⁷⁾よりも大きいことから、血管外分布が示唆される。デュークラバシチニブのヒト血漿蛋白結合率は81.6%であった⁸⁾。デュークラバシチニブの血液/血漿中濃度比は1.26であった⁹⁾。

デュークラバシチニブは、生体内でチトクロームP450（CYP）1A2、カルボキシエステラーゼ（CES）2、ウリジン5'-二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）1A9並びにCYP2B6及びCYP2D6による代謝を受け、それぞれBMT-153261（N-脱メチル化体）、加水分解物、グルクロン酸抱合体及び一酸化物が生成される^10),11)。
健康成人被験者（6例）に空腹時に¹⁴C-デュークラバシチニブ24mgを単回経口投与^注）したとき、投与24時間後までの血漿中放射能におけるデュークラバシチニブ及び活性代謝物であるBMT-153261の割合はそれぞれ43%及び11%であった¹²⁾（外国人データ）。

健康成人被験者に¹⁴C-デュークラバシチニブを単回経口投与したとき、投与放射能の13%がデュークラバシチニブとして、37%が代謝物として尿中に排泄されることが示された。また、投与放射能の26%がデュークラバシチニブとして、22%が代謝物として糞中に排泄された¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度、中等度、重度の腎機能障害被験者及び血液透析中の末期腎不全（ESRD）の被験者並びに腎機能正常被験者に本剤12mgを単回経口投与^注）したとき、デュークラバシチニブ及びBMT-153261並びに活性成分（デュークラバシチニブ及びBMT-153261のモル濃度の合計として算出、以下同様）の薬物動態に及ぼす影響は下表のとおりであった。ESRDの被験者に本剤12mgを単回経口投与^注）したとき、透析液中に回収されたデュークラバシチニブは投与量の5.4%であった¹³⁾（外国人データ）。

   腎機能障害の程度がデュークラバシチニブ及びBMT-153261並びに活性成分の薬物動態に及ぼす影響

   腎機能障害の程度	測定対象	幾何平均比（90%信頼区間） 腎機能障害被験者/腎機能正常被験者
   		Cmax	AUC（INF）
   軽度腎機能障害被験者 （eGFR：≥60～<90mL/min/1.73m2）	デュークラバ シチニブ	0.86 （0.72, 1.03）	1.03 （0.76, 1.38）
   	BMT-153261	0.89 （0.63, 1.26）	0.98 （0.70, 1.37）
   	活性成分	0.86 （0.72, 1.02）	1.02 （0.77, 1.34）
   中等度腎機能障害被験者 （eGFR：≥30～<60mL/min/1.73m2）	デュークラバ シチニブ	1.06 （0.89, 1.27）	1.39 （1.03, 1.88）
   	BMT-153261	0.92 （0.65, 1.31）	1.24 （0.89, 1.74）
   	活性成分	1.05 （0.88, 1.24）	1.36 （1.03, 1.79）
   重度腎機能障害被験者 （eGFR：<30mL/min/1.73m2）	デュークラバ シチニブ	1.00 （0.84, 1.19）	1.28 （0.95, 1.72）
   	BMT-153261	1.28 （0.91, 1.82）	1.81 （1.29, 2.52）
   	活性成分	1.00 （0.84, 1.19）	1.39 （1.05, 1.83）
   ESRD	デュークラバ シチニブ	1.00 （0.84, 1.18）	1.34 （0.99, 1.80）
   	BMT-153261	1.09 （0.77, 1.54）	1.27 （0.91, 1.78）
   	活性成分	0.99 （0.84, 1.18）	1.36 （1.03, 1.79）

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度、中等度、重度の肝機能障害被験者及び肝機能正常被験者に本剤12mgを単回経口投与^注）したとき、デュークラバシチニブ及びBMT-153261並びに活性成分の薬物動態に及ぼす影響は下表のとおりであった¹⁴⁾（外国人データ）。

   肝機能障害の程度がデュークラバシチニブ及びBMT-153261並びに活性成分の薬物動態に及ぼす影響

   肝機能障害の程度	測定対象	幾何平均比（90%信頼区間） 肝機能障害被験者/肝機能正常被験者
   		総Cmax 非結合形Cmax	総AUC（INF） 非結合形AUC（INF）
   軽度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類A、スコア5～6）	デュークラバ シチニブ	1.04 （0.80, 1.36） 1.07 （0.85, 1.33）	1.10 （0.85, 1.42） 1.13 （0.89, 1.43）
   	BMT-153261	0.76 （0.44, 1.29） 0.77 （0.46, 1.29）	0.97 （0.68, 1.39） 1.01 （0.71, 1.43）
   	活性成分	1.02 （0.79, 1.33） 1.05 （0.84, 1.30）	1.06 （0.83, 1.34） 1.08 （0.87, 1.34）
   中等度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類B、スコア7～9）	デュークラバ シチニブ	1.10 （0.85, 1.44） 1.26 （1.01, 1.57）	1.40 （1.09, 1.81） 1.60 （1.26, 2.03）
   	BMT-153261	0.41 （0.24, 0.70） 0.47 （0.28, 0.78）	0.80 （0.56, 1.15） 0.88 （0.62, 1.24）
   	活性成分	1.06 （0.81, 1.37） 1.20 （0.96, 1.49）	1.24 （0.98, 1.57） 1.40 （1.13, 1.73）
   重度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類C、スコア10～14）	デュークラバ シチニブ	1.01 （0.77, 1.31） 1.62 （1.30, 2.03）	1.43 （1.11, 1.85） 2.31 （1.82, 2.94）
   	BMT-153261	0.21 （0.12, 0.38） 0.24 （0.14, 0.41）	0.50 （0.25, 1.01） 0.58 （0.29, 1.14）
   	活性成分	0.94 （0.73, 1.23） 1.51 （1.22, 1.88）	1.19 （0.94, 1.51） 1.87 （1.51, 2.32）

1. 16.7.1 併用薬がデュークラバシチニブの薬物動態に及ぼす影響

   In vitroにおいてデュークラバシチニブはCYP1A2、UGT1A9、CES2、P-gp、BCRP及びOCT1の基質である¹⁵⁾。
   薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった^{16),17),18),19),20)}（外国人データ）。

   併用薬の存在下におけるデュークラバシチニブ及びBMT-153261並びに活性成分の薬物動態パラメータの変化

   併用薬	併用薬投与量	本剤投与量注）	測定対象	幾何平均比（90%信頼区間） 併用/非併用
   				Cmax	AUC
   シクロスポリン （P-gp/BCRP阻害薬）	500mg 単回	6mg 1日1回	デュークラバ シチニブ	1.16 （1.08, 1.24）	1.29 （1.24, 1.34）
   			BMT-153261	1.15 （1.09, 1.20）	1.21 （1.16, 1.26）
   			活性成分	1.15 （1.09, 1.22）	1.27 （1.23, 1.32）
   リトナビル （CYP1A2誘導薬）	100mg 1日1回	12mg 単回	デュークラバ シチニブ	1.08 （1.00, 1.16）	1.00 （0.96, 1.05）
   			BMT-153261	1.49 （1.38, 1.61）	1.33 （1.26, 1.41）
   			活性成分	1.11 （1.02, 1.20）	1.08 （1.04, 1.11）
   フルボキサミン （CYP1A2阻害薬）	100mg 1日1回	12mg 単回	デュークラバ シチニブ	1.15 （1.09, 1.22）	1.57 （1.47, 1.67）
   			BMT-153261	0.07 （0.06, 0.09）	0.06 （0.05, 0.07）
   			活性成分	1.06 （1.00, 1.12）	1.23 （1.18, 1.28）
   ピリメタミン（国内未承認） （OCT1阻害薬）	50mg 単回	6mg 単回	デュークラバ シチニブ	1.07 （0.98, 1.16）	1.05 （1.01, 1.09）
   			BMT-153261	1.09 （1.00, 1.18）	1.12 （1.05, 1.20）
   			活性成分	1.04 （0.96, 1.12）	1.06 （1.02, 1.10）
   ジフルニサル （UGT1A9阻害薬）	500mg 1日2回	6mg 単回	デュークラバ シチニブ	0.97 （0.88, 1.07）	1.19 （1.09, 1.30）
   			BMT-153261	1.24 （1.12, 1.36）	1.50 （1.38, 1.63）
   			活性成分	0.98 （0.90, 1.07）	1.29 （1.19, 1.39）

2. 16.7.2 デュークラバシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   In vitroにおいてデュークラバシチニブはBCRP及びOATP1B3を阻害する²¹⁾。
   薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった^{22),23),24),25)}（外国人データ）。

   デュークラバシチニブ存在下における併用薬の薬物動態パラメータの変化

   併用薬	併用薬投与量	本剤投与量注）	幾何平均比（90%信頼区間） 併用/非併用
   			Cmax	AUC
   ロスバスタチン （BCRP及びOATP基質）	10mg 単回	12mg 1日1回	1.14 （1.01, 1.29）	1.14 （1.04, 1.24）
   ノルエチンドロン （経口避妊薬）	1.5mg 1日1回	12mg 1日2回	1.03 （0.94, 1.13）	1.10 （1.02, 1.19）
   エチニルエストラジオール （経口避妊薬）	30µg 1日1回	12mg 1日2回	0.99 （0.89, 1.09）	1.04 （0.99, 1.10）
   メトトレキサート	7.5mg 単回	12mg 1日1回	1.11 （1.00, 1.23）	1.04 （0.97, 1.11）
   ミコフェノール酸モフェチルa	1000mg 単回	12mg 1日1回	1.08 （0.88, 1.33）	1.02 （0.96, 1.08）
   a：ミコフェノール酸のパラメータを評価 注）本剤の承認された用法及び用量は「1回6mgを1日1回経口投与」である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相臨床試験（IM011-046試験）

   局面型皮疹の病変が体表面積（BSA）の10%以上、PASI（Psoriasis Area and Severity Index）スコアが12以上、かつsPGA（医師による静的総合評価）スコアが3（中等度）以上の中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者666例（日本人66例含む）を対象とした52週間ランダム化プラセボ及びアプレミラスト対照並行群間比較試験を実施した²⁶⁾。プラセボ、アプレミラスト（承認用法・用量に従い漸増後、30mg 1日2回）又は本剤（6mg 1日1回）を経口投与した。本剤投与群における投与16週後のPASIスコアがベースラインから75%以上改善した患者の割合（以下、PASI 75）及びsPGAが0又は1［sPGAが0（病変消失）又は1（病変軽快）］かつベースラインから2ポイント以上改善した割合（以下、sPGA 0/1）は、プラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。投与16週又は24週後のPASI 75、sPGA 0/1及びPASIスコアがベースラインから90%以上改善した患者の割合（以下、PASI 90）を表1に示す。

   表1. 投与16週又は24週のPASI 75、sPGA 0/1及びPASI 90^a

   	16週			24週
   	本剤	プラセボ	アプレ ミラスト	本剤	アプレ ミラスト
   PASI 75	58.4b （194/332）	12.7 （21/166）	35.1 （59/168）	69.3 （230/332）	38.1 （64/168）
   sPGA 0/1	53.6b （178/332）	7.2 （12/166）	32.1 （54/168）	58.7 （195/332）	31.0 （52/168）
   PASI 90	35.5 （118/332）	4.2 （7/166）	19.6 （33/168）	42.2 （140/332）	22.0 （37/168）
   %（例数） a：ノンレスポンダー補完法（NRI） b：プラセボ群に対するp<0.0001（地域、生物製剤使用歴の有無及び体重を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定）

   52週時までの副作用発現頻度は、本剤投与群で22.0%（117/531例）であった。主な副作用は、下痢2.6%（14/531例）、上咽頭炎2.4%（13/531例）、上気道感染2.3%（12/531例）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験（IM011-047試験）

   中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者1020例（BSA10%以上、PASIスコアが12以上、かつsPGAスコアが3以上）を対象とした52週間ランダム化プラセボ及びアプレミラスト対照並行群間比較試験を実施した²⁷⁾。プラセボ、アプレミラスト（承認用法・用量に従い漸増後、30mg 1日2回）又は本剤（6mg 1日1回）を経口投与した。本剤投与群における投与16週後のPASI 75及びsPGA 0/1は、プラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。投与16週又は24週のPASI 75、sPGA 0/1及びPASI 90を表2に示す。

   表2. 投与16週又は24週のPASI 75、sPGA 0/1及びPASI 90^a

   	16週			24週
   	本剤	プラセボ	アプレ ミラスト	本剤	アプレ ミラスト
   PASI 75	53.0b （271/511）	9.4 （24/255）	39.8 （101/254）	58.7 （296/504）	37.8 （96/254）
   sPGA 0/1	49.5b （253/511）	8.6 （22/255）	33.9 （86/254）	49.8 （251/504）	29.5 （75/254）
   PASI 90	27.0 （138/511）	2.7 （7/255）	18.1 （46/254）	32.5 （164/504）	19.7 （50/254）
   %（例数） a：NRI b：プラセボ群に対するp<0.0001（地域、生物製剤使用歴の有無及び体重を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定）

   52週時までの副作用発現頻度は、本剤投与群で22.4%（187/833例）であった。主な副作用は、上咽頭炎2.4%（20/833例）、上気道感染2.2%（18/833例）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験（IM011-066試験）

   中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者（BSA10%以上、PASIスコアが12以上、かつsPGAスコアが3以上）63例、膿疱性乾癬（膿疱を伴う紅斑面積がBSAの10%以上）3例及び乾癬性紅皮症（炎症性紅斑面積がBSAの80%以上）8例を対象にした単一群、オープンラベル試験で、本剤6mgを1日1回52週まで投与した²⁸⁾。主要評価項目（NRI）である投与16週後のPASI 75及びsPGA 0/1は71.6%（53/74例）及び75.7%（56/74例）であった。また、投与16週のPASI 90は43.1%（31/72例）、投与52週後のPASI 75、PASI 90及びsPGA 0/1は82.6%（57/69例）、60.9%（42/69例）及び81.2%（56/69例）であった（observed cases）。また、16週後において膿疱性乾癬患者3例全例に日本皮膚科学会の膿疱性乾癬の重症度基準に基づいた総スコアの改善が、乾癬性紅皮症患者8例中6例及び膿疱性乾癬患者3例全例にGlobal Improvement Scoreの寛解又は改善が認められた。52週時までの副作用発現頻度は、25.7%（19/74例）であった。主な副作用は、口内炎5.4%（4［尋常性乾癬患者3例及び膿疱性乾癬患者1例］/74例）、上咽頭炎4.1%（3［尋常性乾癬患者3例］/74例）、ざ瘡2.7%（2［乾癬性紅皮症患者及び膿疱性乾癬患者各1例］/74例）であった。

デュークラバシチニブは、チロシンキナーゼ2（TYK2）阻害薬である。TYK2の機能制御部位に結合し、この部位と触媒部位の間の相互作用を安定化することで、インターロイキン（IL）-23、IL-12、I型インターフェロン（IFN）などで誘導されるTYK2の活性化が阻害され、TYK2が介在する炎症や免疫応答が抑制される。

デュークラバシチニブは、免疫系細胞においてIL-23、IL-12、I型IFNなどのサイトカインにより誘導されるTYK2依存性シグナル伝達経路を抑制する。デュークラバシチニブのTYK2依存性シグナル伝達経路に対する全血アッセイでの50%阻害濃度（IC50）は、他のヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーキナーゼJAK1、JAK2又はJAK3に依存するシグナル伝達経路に対するIC50に比べて約41分の1～208分の1以下であり、高い選択性が示されている²⁹⁾。

乾癬患者を対象とした第Ⅱ相試験では、デュークラバシチニブにより乾癬皮膚における乾癬関連遺伝子の発現が用量依存的に減少し、特にIL-23経路及びI型IFN経路で調節される遺伝子の減少が認められた³⁰⁾。また、第Ⅲ相試験では、IL-17A、IL-19及びβデフェンシンの中央値は、ベースラインと比較してそれぞれ約48%～50%、72%及び81%～84%低下した^31),32)。

デュークラバシチニブは、マウスでIL-23により誘発される耳介での表皮肥厚、表皮過形成及び炎症性細胞の浸潤並びに炎症性サイトカインの遺伝子発現を抑制する³³⁾。