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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者（感染症の再発を繰り返す患者，慢性，潜在性の感染又は局所感染がある患者等）

   感染症の発現や増悪に十分注意すること。

2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既感染者では，結核を活動化させる可能性が否定できない。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には，結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には，原則として抗結核薬を投与した上で，本剤を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査などの検査により，既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 易感染性の状態にある患者

   感染症を誘発するおそれがある。

4. 9.1.4 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性，かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行い，B型肝炎の再燃の徴候に注意すること。なお，臨床試験では，ウイルス肝炎のスクリーニング検査で陽性であった患者は試験対象から除外された。

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど，注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

6. 9.1.6 慢性閉塞性肺疾患のある患者

   慢性閉塞性肺疾患の増悪や気管支炎を含む重篤な副作用が発現したとの報告がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）において本薬の胎盤通過性が認められている。また，動物実験では最高投与量（マウスで300mg/kg，ラット及びウサギで200mg/kg）まで催奇形性は認められなかったが，ラットにおいて200mg/kg（ヒトに125mgを皮下投与した場合の全身曝露量（AUC）の25倍のAUC）で雌出生児に自己免疫様の所見が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行については不明である。動物実験（ラット）で本薬の乳汁移行が認められている。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重篤な感染症

   敗血症（0.1%），肺炎（ニューモシスチス肺炎を含む）（0.9%），蜂巣炎（0.4%），局所感染（0.1%未満），尿路感染（0.3%），気管支炎（1.2%），憩室炎（0.1%未満），急性腎盂腎炎（0.1%未満）等の重篤な感染症があらわれることがあり，致命的な経過をたどることがある。重篤な感染症の多くは，免疫抑制療法を併用している患者において認められている。

2. 11.1.2 重篤な過敏症

   ショック，アナフィラキシー（0.1%未満）及び低血圧，蕁麻疹，呼吸困難等の重篤な過敏症があらわれることがある。

3. 11.1.3 間質性肺炎（0.4%）

   発熱，咳嗽，呼吸困難等の呼吸器症状に十分注意し，異常が認められた場合には，速やかに胸部レントゲン検査，胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し，本剤の投与を中止するとともに適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 投与前に室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 投与前に，内容物を目視により確認すること。本剤は，無色〜微黄色の溶液である。異物又は変色が認められる場合は，使用しないこと。

1. 14.2.1 注射部位は大腿部，腹部，上腕部を選ぶこと。同一箇所へ繰り返し注射することは避け，新たな注射部位は，前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。
2. 14.2.2 皮膚の敏感な部位及び傷，発赤，硬結のある部位には注射しないこと。
3. 14.2.3 本剤は1回に全量を使用し，再使用しないこと。

1. 15.1.1 本剤の臨床試験は，国内では13.9ヵ月（投与期間3～20ヵ月の中央値）まで，海外では31.2ヵ月（投与期間2～57ヵ月の中央値）までの期間で実施されており，これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。
2. 15.1.2 本剤単剤投与での使用経験は限られている。
3. 15.1.3 本剤投与後，アバタセプトに対する抗体が産生されることがある。国内臨床試験において，電気化学発光法による投与期間中の抗体陽性率は本剤投与群3.6%（2/56例），点滴静注群3.6%（2/56例）であり，投与後最長168日までの抗体陽性率は本剤投与群16.1%（9/56例），点滴静注群10.7%（6/56例）であった¹⁾。海外臨床試験における免疫原性の結果は以下のとおりであった。なお，抗体の発現と効果又は有害事象との関連は明らかではない。
   • メトトレキサート併用下で実施した海外臨床試験において，アバタセプトの皮下投与時及び点滴静注時の免疫原性について検討した。酵素免疫吸着測定法によるアバタセプトに対する抗体陽性率は，本剤投与群1.1%（8/725例），点滴静注群2.3%（16/710例）であり，点滴静注用製剤でこれまで得られた結果と同様であった。アバタセプトの皮下投与時の電気化学発光法による投与期間中の抗体陽性率は2.3%（16/684例），投与後最長168日までの抗体陽性率は9例中0例であった。免疫原性による薬物動態，安全性又は有効性への明らかな影響は認められなかった¹⁾。
   • 点滴静注用製剤による負荷投与を行わない本剤単独皮下投与時の免疫原性への影響を検討した。本剤単独群（49例）及びメトトレキサート併用群（51例）に投与開始4ヵ月時点で抗体陽性例は認められなかった。また，安全性についても，本剤の他の臨床試験で得られた結果と明らかな違いは認められなかった²⁾。
   • 本剤の3ヵ月間の投与中断及び再開による免疫原性への影響を検討した。本剤投与中断による抗体陽性率の上昇は，点滴静注用製剤の投与中断時に認められた結果と同様であった。最長3ヵ月間，本剤投与中断後に投与を再開した患者では，本剤投与を継続した患者と比べ，再開時の点滴静注用製剤による負荷投与の有無に係らず，効果の発現に明らかな違いは認められず，投与時反応も認められなかった。また，本試験での点滴静注用製剤による負荷投与なしの場合の安全性は，他の試験の結果と同様であった³⁾。
4. 15.1.4 海外において，JCウイルスの発現は確認されていないものの点滴静注用製剤投与中に進行性多巣性白質脳症（PML）を再発した症例が市販後に報告されている。
5. 15.1.5 本剤とタクロリムス等のカルシニューリン阻害薬との併用について，安全性は確立していない。
6. 15.1.6 海外における関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照試験において，悪性腫瘍の発現率は，本薬を投与（中央値12ヵ月）した2,111例のうち29例（1.4%）で，プラセボを投与した1,099例のうち12例（1.1%）と同様であった。二重盲検試験及び非盲検試験において，本薬を投与した6,028例（16,671人・年）における悪性腫瘍の発現率は，100人・年当たり1.35であり，7年間ほぼ一定であった。このうち，黒色腫以外の皮膚癌が0.64，固形癌が0.62及び悪性血液疾患が0.10であった。主な固形癌は肺癌（0.14/100人・年）であり，主な悪性血液疾患はリンパ腫（0.06/100人・年）であり，7年間ほぼ一定であった。二重盲検試験及び非盲検試験の累積データにおける，悪性腫瘍全体の発現率，主な癌種別（黒色腫以外の皮膚癌，固形癌及び悪性血液疾患）の発現率，個々の癌種の発現率はいずれも二重盲検試験と同様であった。なお，これらの悪性腫瘍の発現率は関節リウマチ患者から予測されるものと一致していた⁴⁾。

1. 15.2.1 マウスのがん原性試験（投与量20，65及び200mg/kgで週1回，雄：84週間・雌：88週間，皮下投与）において，リンパ腫及び雌マウスの乳腺腫瘍の発生率上昇が報告されている。これら腫瘍の発生には，マウス白血病ウイルス及びマウス乳癌ウイルスと本薬の免疫抑制作用との関連が示唆されている。

• 関節リウマチ患者28例に投与初日にアバタセプト（遺伝子組換え）点滴静注用製剤の点滴静注（負荷投与）及び本剤125mgの皮下注射を行い，その後，本剤125mgを週1回反復皮下投与したときの定常状態における薬物動態パラメータを表1に示す。本剤の絶対バイオアベイラビリティは78.4%であった⁵⁾。本剤125mgを週1回皮下投与したときの定常状態時のトラフ濃度幾何平均値は31〜39µg/mLであった。また，母集団薬物動態解析により推定された消失半減期は13.2日であった⁶⁾。

  表1　関節リウマチ患者にアバタセプトを皮下投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ

  Cmaxa （µg/mL）	AUCa,b （µg∙h/mL）
  43（28）	5889（30）
  a　幾何平均値（変動係数%） b　1投与間隔（7日間）における血清中濃度曲線下面積

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした，メトトレキサート併用下（6〜8mg/週）でのランダム化二重盲検並行群間比較試験における6ヵ月後のACR改善基準20%における有効率（ACR20）を表1に示す。6ヵ月後のACR20は本剤投与群と点滴静注用製剤投与群で同様であった⁵⁾。

   表1　ACR20（国内第Ⅱ/Ⅲ相試験）

   	本剤投与群 a	点滴静注用製剤投与群
   ACR20（%）b	91.5	83.1
   改善例数/有効性評価例数	54/59	49/59
   群間差 ［95%信頼区間］（%）c	8.5 ［-9.3, 26.9］
   a　1日目に点滴静注用製剤を体重別固定用量で負荷投与を行った。 b　ACRコアセットのうち，総疼痛関節数及び総腫脹関節数がともに20%以上改善し，かつ残りの5項目中3項目が20%以上改善した症例の割合。 c　正確な95%信頼区間。

   二重盲検期間（6ヵ月間）における副作用発現頻度は，本剤投与群で52.5%（31/59例），点滴静注用製剤投与群で59.3%（35/59例）であった。主な副作用は，本剤投与群で，上気道感染16.9%（10/59例），口内炎，口腔咽頭痛 各8.5%（5/59例），点滴静注用製剤投与群で，上気道感染23.7%（14/59例），発疹，高血圧 各6.8%（4/59例）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした，メトトレキサート併用下（15mg/週以上）でのランダム化二重盲検並行群間比較試験における6ヵ月後のACR20を表2に示す。本剤投与群の有効性は点滴静注用製剤投与群に対して非劣性であることが検証された⁷⁾。

   表2　ACR20（海外第Ⅲ相試験）

   	本剤投与群a	点滴静注用製剤投与群
   ACR20（%）b	76.0	75.8
   改善例数/有効性評価例数	527/693	514/678
   群間差 ［95%信頼区間］（%）c	0.3 ［-4.2, 4.8］
   a　1日目に点滴静注用製剤を体重別固定用量で負荷投与を行った。 b　ACRコアセットのうち，総疼痛関節数及び総腫脹関節数がともに20%以上改善し，かつ残りの5項目中3項目が20%以上改善した症例の割合。 c　体重＜60kg未満・60〜100kg・100kg超＞を層とした最小リスクウェイト（Stat. Med. 19：811−825, 2000）に基づき算出，非劣性マージン−7.5%。

   二重盲検期間（6ヵ月間）における副作用発現頻度は，本剤投与群で27.7%（204/736例），点滴静注用製剤投与群で29.1%（210/721例）であった。主な副作用は，本剤投与群で，頭痛2.2%（16/736例），上気道感染2.0%（15/736例），傾眠1.8%（13/736例），点滴静注用製剤投与群で，頭痛4.0%（29/721例），下痢2.2%（16/721例），気管支炎2.1%（15/721例）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

   メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした，メトトレキサート併用下（15mg/週以上）での実薬（アダリムマブ）対照ランダム化単盲検並行群間比較試験における12ヵ月後のACR20を表3に，12ヵ月後及び24ヵ月後の関節破壊進行を手及び足のX線スコア（modified Total Sharp Score：mTSS）で評価した結果を表4に示す^8),9)。

   表3　ACR20（海外第Ⅲ相試験）

   	本剤投与群	アダリムマブ群
   ACR20(%)a	64.8	63.4
   改善例数/有効性評価例数	206/318	208/328
   アダリムマブ群との差 ［95%信頼区間］b	1.8 ［-5.6, 9.2］	-
   a　ノンレスポンダー補完法 b　本剤投与群とアダリムマブ群の比較の非劣性マージン-12%

   表4　12ヵ月時及び24ヵ月時におけるmTSSのベースラインからの変化量（ITT集団，線形外挿法）（海外第Ⅲ相試験）

   	本剤投与群	アダリムマブ群
   ベースライン	19.8±33.0 (305)	19.4±28.9 (319)
   12ヵ月時のベースラインからの変化量	0.56±2.62 (295)	0.74±6.57 (297)
   24ヵ月時のベースラインからの変化量	0.89±4.13 (257)	1.13±8.66 (260)
   平均値±標準偏差（例数）

   本剤投与群における副作用発現頻度は，41.5%（132/318例）であった。主な副作用は，上気道感染7.9%（25/318例），気管支炎6.3%（20/318例），鼻咽頭炎，尿路感染 各5.3%（17/318例），副鼻腔炎4.7%（15/318例），頭痛2.8%（9/318例）であった。

4. 17.1.4 国内第Ⅳ相試験

   
   メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした，メトトレキサート併用下（6mg/週以上），プラセボ対照二重盲検比較試験における4ヵ月後のACR20を表5に示す。点滴静注用製剤投与群^注）におけるACR20は，プラセボ群に比較して有意に高かった（p<0.001）¹⁰⁾。

   表5　ACR20（国内第Ⅳ相試験）

   	点滴静注用製剤投与群	プラセボ群
   ACR20(%)a	75.4	27.7
   改善例数/有効性評価例数	153/203	56/202
   プラセボ群との差 [95%信頼区間] p値b	47.6 [38.6, 56.7] p<0.001	-
   a　ノンレスポンダー補完法 b　カイ二乗検定（連続修正あり）

   6ヵ月後の関節破壊進行を手及び足のX線スコア（mTSS）で評価した結果を表6に示す。点滴静注用製剤投与群^注)におけるmTSSのベースラインからの変化量は，プラセボ群に比較して有意に低かった（p=0.017）。

   表6　6ヵ月時におけるmTSSのベースラインからの変化量（ITT集団，線形外挿法）（国内第Ⅳ相試験）

   	点滴静注用製剤投与群	プラセボ群
   ベースライン	11.34±19.87 (203)	10.73±14.37 (202)
   6ヵ月時	12.23±20.42 (201)	12.02±15.08 (199)
   ベースラインからの変化量	0.84±3.48 (201)	1.26±3.61 (199)
   プラセボ群との差 [95%信頼区間] p値a,b	-0.42 [-1.12, 0.27] p=0.017	-
   平均値±標準偏差（例数） a　ベースラインからの変化量の順位をVan der Waerdenの正規化変換した値を目的変数とし，投与群，ベースライン値の順位を説明変数とした共分散分析モデル b　有意水準両側5%

   点滴静注用製剤投与群における副作用発現頻度は，42.9%（87/203例）であった。主な副作用は，鼻咽頭炎，肝機能異常 各7.4%（15/203例），口内炎6.9%（14/203例）であった。
   注）点滴静注用製剤投与群の用法・用量は，60kg未満：500mg，60kg以上100kg以下：750mg，100kgを超える：1gを初回投与後，2週，4週に投与し，以後4週間の間隔で投与した。なお，本剤の承認された用法・用量は，125mgを週1回，皮下注射である。

アバタセプトは抗原提示細胞表面のCD80/CD86に結合することでCD28を介した共刺激シグナルを阻害する。その結果，関節リウマチの発症に関与するT細胞の活性化及びサイトカイン産生を抑制し，さらに他の免疫細胞の活性化あるいは関節中の結合組織細胞の活性化によるマトリックスメタロプロテアーゼ，炎症性メディエーターの産生を抑制すると考えられる。

アバタセプトはin vitroにおいて抗原特異的なナイーブT細胞及びメモリーT細胞の増殖を減弱させ，IL–2, TNF–α及びIFN–γなどの炎症性サイトカインの産生を抑制した¹¹⁾。また，コラーゲン誘発関節炎ラットにおいて，病態の進行，抗コラーゲン抗体の産生及び関節破壊を抑制した¹²⁾。