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1. 9.1.1 深部静脈血栓症のリスクを有する患者

   深部静脈血栓症が発現、増悪することがある。,

2. 9.1.2 骨髄抑制のある患者

   重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現することがある。,,

3. 9.1.3 サリドマイド又はレナリドミドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与開始4週間前及び本剤投与開始3日前から投与開始直前までに妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認後に投与を開始すること。また、本剤の治療中は4週間を超えない間隔で、本剤の投与終了の際は本剤投与終了時及び本剤投与終了4週間後に妊娠検査を実施すること。投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。なお、本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに本剤の投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。,
2. 9.4.2 男性には、投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉は行わせないこと。本剤は精液中に移行する。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギ及びラットでの生殖発生毒性試験では、妊娠中にポマリドミドを投与された母動物の胎児に催奇形性が認められた。ポマリドミドはヒトで催奇形性を有する可能性がある²⁾ 。,,,,,,

授乳中の女性には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。ラットで乳汁中に移行することが報告されている³⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 深部静脈血栓症、肺塞栓症

   深部静脈血栓症（2.0%）、肺塞栓症（1.6%）、静脈塞栓症（0.4%）、静脈血栓症（0.3%）等があらわれることがある。,

2. 11.1.2 脳梗塞（0.2%）
3. 11.1.3 骨髄抑制

   好中球減少（48.3%）、血小板減少（23.9%）、貧血（17.5%）、発熱性好中球減少症（4.9%）、汎血球減少症（頻度不明）等の骨髄抑制があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 感染症

   肺炎（8.9%）、敗血症（1.6%）等の重篤な感染症があらわれることがある。

5. 11.1.5 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 腫瘍崩壊症候群（0.2%）

   異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

7. 11.1.7 心不全、不整脈

   心不全（0.4%）、心房細動（0.8%）、頻脈性不整脈（0.1%）等があらわれることがある。

8. 11.1.8 急性腎障害（0.3%）

   急性腎障害等の腎障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 過敏症

   血管浮腫（頻度不明）、発疹（5.6%）、蕁麻疹（0.2%）等の過敏症があらわれることがある。

10. 11.1.10 末梢神経障害

    末梢性感覚ニューロパチー（7.2%）、末梢性ニューロパチー（0.7%）、多発ニューロパチー（0.6%）等の末梢神経障害があらわれることがある。

11. 11.1.11 間質性肺疾患（頻度不明）
12. 11.1.12 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

    AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

13. 11.1.13 催奇形性（頻度不明）

    妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

脱カプセルをしないこと。

1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.2.2 カプセルを噛み砕いたり、開けたりせずに服用するよう指導すること。

臨床試験において、本剤の投与を受けた多発性骨髄腫の患者で、基底細胞癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、急性骨髄性白血病等の悪性腫瘍が発現した^4),5) 。

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に本剤0.5mg^注2) 、2mg^注2) 、4mgを単回経口投与及び反復経口投与したとき、本剤はいずれの用量でも速やかに吸収された。本剤の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータは以下のとおりであり、本剤の血漿中濃度は投与約2～4時間後に最高値に達し、t_1/2は約6～7時間であった。単回及び反復投与時のAUC及びC_maxはいずれも用量比例的に増加した。経口クリアランス（CL/F）及びみかけの分布容積（V_z/F）は、投与量にかかわらず同様であった。また、反復投与による蓄積性は認められなかった⁶⁾ 。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（27例）に本剤4mgを高脂肪・高カロリー食の食後に単回投与したときのC_maxは27%低下し、AUCは8%低下した⁷⁾ （外国人データ）。

ポマリドミドはラセミ体である。In vitroでポマリドミドのヒト血漿蛋白結合率は濃度に関係なくS体エナンチオマー42.2%、R体エナンチオマー15.8%であった⁸⁾ （外国人データ）。
また、健康成人（8例）に本剤2mg^注2) を4日間反復経口投与した投与4時間後の精液中のポマリドミド濃度は、投与5日目の同時刻での血漿中濃度の約67%であった⁹⁾ （外国人データ）。,,

［¹⁴C］-ポマリドミド2mg^注2) を健康成人に単回投与したとき、血漿中には主として未変化体が存在し（血漿中総放射活性の約70%）、10%を超える代謝物はなかった^10),11) （外国人データ）。

［¹⁴C］-ポマリドミド2mg^注2) を健康成人に単回投与したとき、投与後8日目までに尿中には投与量の約73%が、糞便中には約15%が排泄された。また、投与後3日目までの尿中及び投与後4日目までの糞便中において、CYP依存性の代謝物は、排泄された総放射活性の約43%であり、CYP非依存性の加水分解代謝物が約25%、未変化体が約10%であった^10),11) （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   多発性骨髄腫患者（63例）に本剤を反復経口投与したときの血漿中薬物濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、正常腎機能（クレアチニンクリアランス（CL_cr）≥60mL/min）患者（8例）に対する中等症腎機能障害（30≤eGFR<45mL/min/1.73m²）患者（15例）、透析が不要な重症腎機能障害（CL_cr<30mL/min又はeGFR<30mL/min/1.73m²）患者（30例）及び透析が必要な重症腎機能障害（CL_cr<30mL/min）患者（10例）でのAUCの比はそれぞれ0.98、0.99及び1.38であった¹²⁾ （外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害を有する患者（各8例）に本剤4mgを単回経口投与したとき、健康成人に対する軽度、中等度及び重度の肝機能障害を有する患者のC_maxの比はそれぞれ0.942、0.948及び0.758であり、AUCの比はそれぞれ1.512、1.575及び1.715であった（外国人データ）¹³⁾ 。

1. 16.7.1 フルボキサミンマレイン酸塩

   健康成人（14例）にフルボキサミンマレイン酸塩（50mg 1日2回）反復投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びC_maxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約125%及び24%増加した¹⁴⁾ （外国人データ）。,

2. 16.7.2 ケトコナゾール

   健康成人（16例）にケトコナゾール（200mg 1日2回）反復投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びC_maxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約19%及び7%増加した¹⁵⁾ （外国人データ）。,

3. 16.7.3 フルボキサミンマレイン酸塩及びケトコナゾールの併用投与

   健康成人（12例）にフルボキサミンマレイン酸塩（50mg 1日2回）及びケトコナゾール（200mg 1日2回）併用投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びC_maxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約146%及び21%増加した¹⁵⁾ （外国人データ）。,,

4. 16.7.4 その他の薬剤

   多発性骨髄腫患者（14例）に本剤4mgをデキサメタゾン（20～40mg）との併用で単回又は反復投与したとき、本剤4mg単独単回又は反復投与時と比べて本剤のAUC及びC_maxに影響は認められなかった¹⁶⁾ （外国人データ）。
   健康成人（16例）にカルバマゼピン（100～200mg 1日1～2回）反復投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びC_maxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約20%及び25%減少した¹⁵⁾ （外国人データ）。

• 〈デキサメタゾン併用〉
  1. 17.1.1 国内第II相試験

     ボルテゾミブ及びレナリドミドによる治療が不良で、かつ直近の治療中又は治療終了後60日以内に病勢進行した再発の多発性骨髄腫患者を対象とした第II相試験（MM-011試験）を実施し、本剤^注3) 及び低用量デキサメタゾン^注4) 併用投与の有効性及び安全性を評価した。その結果、主要評価項目の奏効率は、25.0%［95%信頼区間：10.9～39.1%］（完全奏効1例、部分奏効8例）であった¹⁷⁾ 。
     安全性評価症例において、36例中32例（88.9%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少症25例（69.4%）、血小板減少症12例（33.3%）、発疹6例（16.7%）、白血球減少症5例（13.9%）、発熱5例（13.9%）、貧血4例（11.1%）、リンパ球減少症4例（11.1%）、末梢性浮腫4例（11.1%）、便秘4例（11.1%）、不眠症4例（11.1%）であった¹⁷⁾ 。,

     注3) 本剤の用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回4mgを1～21日目に経口投与する。なお、国内及び海外臨床試験では、本剤を投与される全ての患者に対して、本剤の投与開始時から抗血栓薬又は抗凝固薬を投与する規定であった。
     注4) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳を超える患者には20mg）を1、8、15、22日目に経口投与する。

  2. 17.1.2 海外第III相試験

     ボルテゾミブ及びレナリドミドによる治療が不良で、かつ直近の治療中又は治療終了後60日以内に病勢進行した再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした第III相試験（MM-003試験）を実施し、本剤^注5) 及び低用量デキサメタゾン^注6) 併用投与と高用量デキサメタゾン単独投与^注7) の有効性及び安全性を評価した。その結果、本剤及び低用量デキサメタゾン併用投与群では、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）及び副次評価項目の全生存期間（OS）は、高用量デキサメタゾン単独投与群と比べて有意に延長した¹⁸⁾ 。

     有効性成績の要約（2012年9月7日データカットオフ）

     	本剤注5) 及び低用量デキサメタゾン注6) 併用投与群 （302例）	高用量デキサメタゾン単独投与注7) 群 （153例）
     PFS
     イベント発生者数（%）	164（54.3）	103（67.3）
     中央値a（週） ［95%信頼区間］b	15.7 ［13.0, 20.1］	8.0 ［7.0, 9.0］
     ハザード比c ［95%信頼区間］	0.45 ［0.35, 0.59］
     p値（Log-rank検定）	< 0.001
     OS
     死亡患者数（%）	76（25.2）	58（37.9）
     中央値a（週） ［95%信頼区間］b	NE ［48.1, NE］	34.0 ［23.4, 39.9］
     ハザード比c ［95%信頼区間］	0.53 ［0.37, 0.74］
     p値（Log-rank検定）	< 0.001
     国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）基準に基づく独立効果判定委員会（IRAC）による判定 a：中央値はKaplan-Meier法による推定値 b：中央値の95%信頼区間 c：Cox比例ハザードモデルに基づく高用量デキサメタゾン単独投与群に対する本剤及び低用量デキサメタゾン併用投与群のハザードの比 NE：Not Estimable（推定不可）

     

     

     本剤投与群の安全性評価症例において、300例中247例（82.3%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少症129例（43.0%）、貧血74例（24.7%）、疲労63例（21.0%）、血小板減少症58例（19.3%）、白血球減少症32例（10.7%）であった¹⁸⁾ 。,

     注5) 本剤の用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回4mgを1～21日目に経口投与する。なお、国内及び海外臨床試験では、本剤を投与される全ての患者に対して、本剤の投与開始時から抗血栓薬又は抗凝固薬を投与する規定であった。
     注6) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳を超える患者には20mg）を1、8、15、22日目に経口投与する。
     注7) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳を超える患者には20mg）を1～4日、9～12日、17～20日目に経口投与する。

  3. 17.1.3 国際共同第II相試験

     レナリドミドを含む1又は2レジメンの治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした国際共同第II相試験（MM-014試験）を実施し、日本人コホート（18例）で本剤^注8) 、低用量デキサメタゾン^注9) 及びダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤^注10) 併用投与の有効性及び安全性を評価した。その結果、主要評価項目の奏効率は、83.3%［95%信頼区間：58.6～96.4%］［完全奏効4例（22.2%）、最良部分奏効7例（38.9%）、部分奏効4例（22.2%）］であった¹⁹⁾ 。
     安全性評価症例において、18例中16例（88.9%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少症14例（77.8%）、発疹6例（33.3%）、白血球減少症5例（27.8%）、血小板減少症4例（22.2%）、便秘2例（11.1%）、発熱2例（11.1%）であった¹⁹⁾ 。,

     注8) 本剤の用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回4mgを1～21日目に経口投与する。なお、本国際共同試験では、本剤を投与される全ての患者に対して、本剤の投与開始時から抗血栓薬又は抗凝固薬を投与する規定であった。
     注9) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳を超える患者には20mg）を1、8、15、22日目に経口投与する。
     注10) ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法・用量は28日を1サイクルとし、1回16mg/kgを、1週間間隔（1～8週目）、2週間間隔（9～24週目）及び4週間間隔（25週目以降）で静脈内投与する。

  4. 17.1.4 海外第III相試験

     レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤を含む1レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者304例を対象とした海外第III相試験（MMY3013試験）を実施し、本剤^注11) 及びデキサメタゾン^注12) の併用療法（Pd療法）とPd療法にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤^注13) 又はダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）配合皮下注製剤^注14) を上乗せしたDPd療法^注15) との有効性及び安全性を評価した。その結果、DPd療法群では主要評価項目のPFSがPd療法群と比べて有意に延長した²⁰⁾ 。

     有効性成績の要約（2020年7月21日データカットオフ）

     	DPd療法群 （151例）	Pd療法群 （153例）
     PFS
     イベント発生者数（%）	84（55.6）	106（69.3）
     中央値a（ヵ月） ［95%信頼区間］b	12.4 ［8.34, 19.32］	6.9 ［5.52, 9.26］
     ハザード比c ［95%信頼区間］	0.63 ［0.47, 0.85］
     p値（Log-rank検定）	0.0018
     IMWG基準に基づくコンピュータ・アルゴリズムによる判定 a：中央値はKaplan-Meier法による推定値 b：中央値の95%信頼区間 c：Cox比例ハザードモデルに基づくPd療法群に対するDPd療法群のハザードの比

     

     DPd療法群の安全性評価症例において、149例中131例（87.9%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少症97例（65.1%）、血小板減少症34例（22.8%）、白血球減少症33例（22.2%）、貧血23例（15.4%）、疲労23例（15.4%）、無力症23例（15.4%）、肺炎18例（12.1%）、リンパ球減少症15例（10.1%）であった²⁰⁾ 。,

     注11) 本剤の用法・用量は28日を1サイクルとし、1日1回4mgを1～21日目に経口投与する。
     注12) デキサメタゾンの用法・用量は28日を1サイクルとし、40mg（75歳以上の患者には20mg）を1週間隔で静脈内又は経口投与する。
     注13) ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法・用量は28日を1サイクルとし、1回16mg/kgを、1週間間隔（1～8週目）、2週間間隔（9～24週目）及び4週間間隔（25週目以降）で静脈内投与する。
     注14) ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）配合皮下注製剤の用法・用量は28日間を1サイクルとし、ダラツムマブとして1回1,800mg（ボルヒアルロニダーゼ　アルファとして30,000単位を含む）を、1週間間隔（1～8週目）、2週間間隔（9～24週目）及び4週間間隔（25週目以降）で皮下投与する。
     注15) 本試験開始時点ではダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与が規定されていたが、試験実施中に新規に投与開始する患者はダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）配合皮下注製剤を投与するよう変更された。この変更前にダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を開始していた患者は9週目以降にダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）配合皮下注製剤の投与への切替えが許容されていた。ダラツムマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与例はDPd療法群の151例中7例であり、そのうち4例は投与期間中にダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）配合皮下注製剤の投与に切り替えた。

• 〈ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用〉
  1. 17.1.5 国際共同第III相試験

     レナリドミドを含む1～3レジメンの治療歴^注16) を有し、かつ直近の治療中又は治療終了後に病勢進行した再発又は難治性の多発性骨髄腫患者559名（日本人患者17名を含む）を対象とした国際共同第III相試験（MM-007試験）を実施し、ボルテゾミブ^注17) 及びデキサメタゾン^注18) 併用投与（Bd療法）とBd療法に本剤^注19) を上乗せしたP+Bd療法との有効性及び安全性を評価した。その結果、P+Bd療法では、主要評価項目のPFSがBd療法群と比べて有意に延長した⁵⁾ 。

     有効性成績の要約（2017年10月26日データカットオフ）

     	P+Bd療法群 （281例）	Bd療法群 （278例）
     PFS
     イベント発生者数（%）	154（54.8）	162（58.3）
     中央値a（ヵ月） ［95%信頼区間］b	11.2 ［9.66, 13.73］	7.1 ［5.88, 8.48］
     ハザード比c ［95%信頼区間］	0.61 ［0.49, 0.77］
     p値（Log-rank検定）	< 0.0001
     国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）基準に基づく独立効果判定委員会（IRAC）による判定 a：中央値はKaplan-Meier法による推定値 b：中央値の95%信頼区間 c：Cox比例ハザードモデルに基づくBd療法群に対するP+Bd療法群のハザードの比

     

     本剤投与群の安全性評価症例において、278例中（日本人12例含む）229例（82.4%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少107例（38.5%）、血小板減少78例（28.1%）、疲労61例（21.9%）、便秘50例（18.0%）、下痢40例（14.4%）、貧血37例（13.3%）、末梢性感覚ニューロパチー37例（13.3%）であった⁵⁾ 。,

     注16) ボルテゾミブによる前治療歴を有する場合は、当該治療中又は最終投与後60日以内に疾患進行がない患者を対象とした。
     注17) ボルテゾミブの用法・用量は21日を1サイクルとし、1.3mg/m²をサイクル1～8の1、4、8、11日目、サイクル9以降には各サイクルの1及び8日目に静脈内又は皮下投与する。
     注18) デキサメタゾンの用法・用量は21日を1サイクルとし、20mg（75歳を超える患者には10mg）をサイクル1～8の1、2、4、5、8、9、11、12日目、サイクル9以降には各サイクルの1、2、8、9日目に経口投与する。
     注19) 本剤の用法・用量は21日を1サイクルとし、4mgを1日1回、1～14日目に経口投与する。なお、本国際共同試験では、本剤を投与される全ての患者に対して、本剤の投与開始時から抗血栓薬又は抗凝固薬を投与する規定であった。

ポマリドミドはサイトカイン産生調節作用、造血器腫瘍細胞に対する増殖抑制作用、血管新生阻害作用等を有すると考えられているが、詳細な作用機序は解明されていない²¹⁾ 。

1. 18.2.1 ポマリドミドはヒト多発性骨髄腫由来H929、RPMI-8226、OPM-2及びLP-1細胞株、並びにレナリドミド耐性の細胞株（H929-1051、H929-1052、H929-1053及びH929-1054）の細胞増殖を抑制した^21),22) 。
2. 18.2.2 ポマリドミドはヒト末梢血単核球に対し、リポポリサッカライド（LPS）刺激による炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12等）産生を阻害し、抗炎症性サイトカイン（IL-10）の産生を促進した。また、ポマリドミドはヒト末梢血におけるTh1サイトカイン（IL-2、IFN-γ等）産生を促進した²¹⁾ 。
3. 18.2.3 ポマリドミドはヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を用いた検討により、血管内皮細胞の遊走又は管腔の形成を抑制した²¹⁾ 。

ポマリドミドはヒト多発性骨髄腫由来H929及びH929-1051細胞株を移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²¹⁾ 。