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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

   本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度以上（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で、臨床曝露量（160mg1日2回）の約3倍に相当する投与量で胎児に奇形（後肢異常回転）及び体重の低値が認められている^1),2)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 中枢神経系障害

   めまい（60.6%）、運動失調（26.0%）、認知障害（19.6%）等の中枢神経系障害があらわれることがある。,

2. 11.1.2 間質性肺疾患（2.6%）

   ,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ヒトリンパ芽球由来TK6細胞を用いたin vitro試験において異数性誘発作用が認められた³⁾。また、in vivo試験（ラット）で、骨髄に小核形成が認められた⁴⁾。
2. 15.2.2 幼若ラットにおいて、中枢神経系への影響（運動失調、活動性低下）が成熟ラット（30mg/kg/日）よりも低用量である10mg/kg/日以上の群で認められた。また、幼若ラットでは、3mg/kg/日群（成人の臨床曝露量（AUC）の約0.2倍）で、骨への影響（大腿骨長低値）が認められた^2),5)。

1. 16.1.1 単回投与

   ROS1又はNTRK1/2/3融合遺伝子陽性の日本人固形癌患者（6例）に本剤160mgを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す⁶⁾。

   

   日本人固形癌患者に本剤160mgを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	レポトレクチニブ160mg 単回投与（n=6）
   Cmax（ng/mL）	1350（46.4）
   Tmax（h）	3.81（1.95、5.62）
   AUClast（ng・h/mL）	11800（44.4）
   Tmaxは中央値（最小値、最大値）で示し、それ以外は幾何平均値（変動係数%）で示した。

   固形癌患者に本剤40mgから240mg^注）を単回経口投与したときのレポトレクチニブのCmax及びAUCは、この用量範囲においておおむね用量に比例して増加した²⁾（外国人データ）。

2. 16.1.2 反復投与

   ROS1又はNTRK1/2/3融合遺伝子陽性の日本人固形癌患者（6例）に本剤160mgを1日1回14日間反復経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。14日間の反復投与によるAUCとCmaxの累積係数の幾何平均値（幾何変動係数%）は、それぞれ0.625（31.2）及び0.606（38.6）であり、レポトレクチニブはCYP3A4の誘導によると考えられる曝露量の減少を示した⁶⁾。

   

   日本人固形癌患者に本剤160mgを1日1回反復経口投与したときの14日目のレポトレクチニブの薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	レポトレクチニブ160mg 1日1回投与14日目（n=6）
   Cmax（ng/mL）	816（40.3）
   Tmax（h）	3.73（2.00、3.82）
   AUClast（ng・h/mL）	5810（27.1）
   Tmaxは中央値（最小値、最大値）で示し、それ以外は幾何平均値（幾何変動係数%）で示した。

   固形癌患者に本剤160mgを1日1回反復経口投与した際に、レポトレクチニブは投与開始後14日以内に定常状態に達した²⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人男性（7例）に本剤160mgを空腹時に単回経口投与後のAUCinfに基づくレポトレクチニブの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値（変動係数%）は45.7%（19.6%）であった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人男性（14例）に本剤160mgを食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時と比較してレポトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値比はそれぞれ2.49及び1.56であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人男性（7例）に［¹⁴C］レポトレクチニブ100μgを単回静脈内投与^注）後の定常状態における分布容積（Vss）の平均値（変動係数%）は264L（22%）であった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   レポトレクチニブのin vitroにおける血漿蛋白結合率は95.4%であった⁹⁾。

3. 16.3.3 血液／血漿中濃度比

   レポトレクチニブのin vitroにおける血漿中濃度に対する血液中濃度の比は0.55であった¹⁰⁾。

レポトレクチニブは主にCYP3A4により代謝され酸化代謝物を生成し、その後、グルクロン酸抱合を受ける¹¹⁾。健康成人男性（7例）に［¹⁴C］レポトレクチニブ160mgを単回経口投与したとき、血漿中総放射能のAUCに対する未変化体の割合は84.3%であった¹²⁾。

健康成人男性（7例）に［¹⁴C］レポトレクチニブ160mgを単回経口投与したとき、放射能の4.84%（未変化体として0.56%）が尿中に、88.8%（未変化体として50.6%）が糞中から回収された¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人男性（16例）に、CYP3A及びP-gp阻害剤であるイトラコナゾール200mgを1日1回反復投与し、本剤80mg^注）を単回併用投与したとき、レポトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値比（併用投与時/単独投与時）［90%信頼区間（CI）］は、それぞれ2.67［2.32、3.09］及び6.89［6.26、7.59］であった¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人男性（14例）に、CYP3A及びP-gp誘導剤であるリファンピシン600mgを1日1回反復投与し、本剤160mgを単回併用投与したとき、レポトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.209［0.180、0.244］及び0.084［0.073、0.097］であった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ミダゾラム

   固形癌患者（6例）に、本剤160mgを1日1回14日間反復投与後、本剤160mgを1日2回反復投与し、CYP3Aの基質であるミダゾラム5mgを単回併用投与したとき、ミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.521［0.383、0.711］及び0.310［0.205、0.467］であった¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 その他

   レポトレクチニブはCYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19を誘導し、CYP2C8、CYP2C9、UGT1A1、P-gp、BCRP、OATP1B1、MATE1及びMATE2-Kを阻害し、消化管内でCYP3Aを阻害する可能性が示唆された。また、レポトレクチニブはBCRP及びMATE2-Kの基質である（in vitro）¹⁵⁾。
   注） 本剤の承認された用法及び用量は、レポトレクチニブとして1回160mgを1日1回14日間経口投与後、1回160mgを1日2回経口投与である。

1. 17.1.1 国際共同第I/Ⅱ相試験（TRIDENT-1試験）

   ROS1、NTRK又はALK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者を対象とした国際共同第I/Ⅱ相試験の第Ⅱ相パートにおいて、ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者312例に本剤1回160mgを1日1回14日間経口投与した後、1回160mgを1日2回経口投与した¹⁶⁾。
   主要評価項目であるRECIST ver.1.1に基づく盲検下独立評価判定による奏効率［95%CI］は、それぞれ（1）ROS1チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴のない患者（目標症例数：55例）で77.8%［65.5、87.3］（49/63例）、（2）1レジメンのROS1チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者（目標症例数：60例）で37.7%［24.8、52.1］（20/53例）、（3）1レジメンのROS1チロシンキナーゼ阻害剤及び1レジメンの白金系抗悪性腫瘍剤による治療歴を有する患者（目標症例数：60例、日本人患者2例を含む）で43.5%［23.2、65.5］（10/23例）及び（4）2レジメンのROS1チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴がある患者（目標症例数：40例、日本人患者1例を含む）で29.4%［10.3、56.0］（5/17例）であった（2022年12月19日データカットオフ）。
   副作用発現頻度は、95.8%（299/312例）であった。主な副作用は、浮動性めまい57.7%（180/312例）、味覚不全48.7%（152/312例）、錯感覚30.4%（95/312例）、便秘26.3%（82/312例）、貧血25.3%（79/312例）、運動失調20.2%（63/312例）であった。

レポトレクチニブは、トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）、ROS1、ALK等に対するチロシンキナーゼ阻害剤である。レポトレクチニブは、ROS1融合タンパク等のチロシンキナーゼ活性を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

レポトレクチニブは、in vitroにおいて、CD74-ROS1融合タンパクを発現させたマウスpro-B細胞由来Ba/F3細胞株の増殖を抑制した¹⁷⁾。また、レポトレクチニブは、in vivoにおいて、CD74-ROS1融合タンパクを発現させたBa/F3細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全-ベージュマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁸⁾。