1.2 本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部CT検査等の実施など、十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準じる管理の下で、間質性肺疾患等の重大な副作用発現に関する観察を十分に行うこと。,,,

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 組成・性状

3.1 組成

オータイロカプセル40mg

有効成分	1カプセル中レポトレクチニブ 40mg
添加剤	結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸また、カプセル本体にゼラチン、酸化チタン

オータイロカプセル160mg

有効成分	1カプセル中レポトレクチニブ 160mg
添加剤	結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムまた、カプセル本体にゼラチン、酸化チタン

3.2 製剤の性状

オータイロカプセル40mg

含量		40mg
色		ボディ：白色キャップ：白色
剤形		硬カプセル剤
外形
大きさ		0号カプセル
質量		約448mg
識別コード		REP 40

オータイロカプセル160mg

含量		160mg
色		ボディ：青色キャップ：青色
剤形		硬カプセル剤
外形
大きさ		0号カプセル
質量		約516mg
識別コード		REP 160

4. 効能又は効果

ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

* NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌

5. 効能又は効果に関連する注意

*〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
1. 5.1 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ROS1融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
2. 5.2 本剤の術前・術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

*〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉
1. 5.3 *十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、NTRK融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
  https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
2. 5.4 *本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
3. 5.5 *臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。,

6. 用法及び用量

〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
通常、成人にはレポトレクチニブとして1回160mgを1日1回14日間経口投与する。その後、1回160mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

*〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉
通常、レポトレクチニブとして以下の用量を1日1回14日間経口投与する。その後、同用量を1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
- 成人には、1回160mg
- 4歳以上の小児には、体重に合わせて次の用量
  体重
  1回投与量
  30kg以上
  160mg
  30kg未満
  120mg

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2 投与開始後14日間において忍容性が認められない場合には、1日2回投与に増量しないこと。

7.3 *本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。

減量する場合の投与量
減量レベル	1回投与量
通常投与量	160mg	120mg
1段階減量	120mg	80mg
2段階減量	80mg	投与中止

休薬・減量・中止の基準
注）GradeはNCI-CTCAE ver.4.03に準じる。
副作用	Grade^注）	処置
中枢神経系障害 ,	Grade2の浮動性めまい、運動失調又は錯感覚	1段階減量、又はGrade1以下若しくはベースラインに回復するまでの休薬を検討する。休薬した場合、回復後、同一用量で再開できる。
	忍容不能なGrade2（浮動性めまい、運動失調及び錯感覚を除く） Grade3	Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に1段階減量して再開できる。
	Grade4	投与を中止する。
間質性肺疾患 ,,,	すべてのGrade	投与を中止する。
上記以外の副作用	Grade3	Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に1段階減量して再開できる。
上記以外の副作用	Grade4	投与を中止する、又はGrade1以下若しくはベースラインに回復するまで休薬し、回復後に1段階減量して再開できる。再発した場合は、投与を中止する。

8. 重要な基本的注意

8.1 めまい、運動失調、認知障害等の中枢神経系の副作用が認められた場合には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作を避けるよう患者を指導すること。,

8.2 *間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部CT検査等の実施など、十分に観察すること。また、患者に対して、初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。,,,

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者
間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,,

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者
本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度以上（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

9.4 生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること。,,

9.5 妊婦

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で、母集団薬物動態解析に基づく推定曝露量（160mg1日2回）の約2.4倍に相当する投与量で胎児に奇形（後肢異常回転）及び体重の低値が認められている¹⁾。

9.6 授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

9.7 小児等

*〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

10. 相互作用

本剤は、主にCYP3A4によって代謝され、またP糖蛋白（P-gp）の基質である。また、CYP3Aに対して誘導作用を示す。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
強い又は中程度のCYP3A阻害剤イトラコナゾール、ベラパミル、クラリスロマイシン等	本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
P-gp阻害剤アミオダロン、イトラコナゾール、ベラパミル等	本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤がP-gpを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
強い又は中程度のCYP3A誘導剤リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤ミダゾラム、経口避妊薬（デソゲストレル・エチニルエストラジオール、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール等）、シンバスタチン等 ,	これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある。	本剤がCYP3A誘導作用を有するため、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

11.1.1 *中枢神経系障害
めまい（59.0%）、運動失調（27.0%）、認知障害（18.2%）等の中枢神経系障害があらわれることがある。,

11.1.2 間質性肺疾患（2.6%）
,,,

11.1.3 *骨折（0.4%）

11.2 その他の副作用

	15%以上	5～15%未満	5%未満	頻度不明
*神経系	味覚不全（味覚障害、味覚消失、感覚障害、異痛症、味覚減退、感覚消失）（53.4%）、錯感覚（知覚過敏、感覚鈍麻、異常感覚、灼熱感、無感覚、蟻走感）（35.0%）、末梢性ニューロパチー（神経痛、末梢性感覚ニューロパチー、末梢性運動ニューロパチー、多発ニューロパチー）	頭痛
*消化器	便秘（26.4%）	悪心、下痢、嘔吐、口の錯感覚	口の感覚鈍麻
*全身	疲労		発熱、食欲亢進
*筋骨格系	筋力低下	筋肉痛	関節痛、四肢痛
精神		傾眠	睡眠障害、不眠症、過眠症、異常な夢	ナルコレプシー
*眼			霧視、眼窩周囲浮腫、羞明、視力障害、眼瞼痙攣、色覚異常、複視、眼球浮腫、眼痛、眼部腫脹、眼瞼そう痒症、眼窩浮腫、視野欠損、ドライアイ、眼精疲労、夜盲、同名性半盲	結膜炎、白内障、視力低下、硝子体浮遊物、眼血腫、眼瞼障害、眼瞼損傷、緑内障、眼帯状疱疹
呼吸器		呼吸困難	咳嗽	睡眠時無呼吸症候群、いびき、閉塞性睡眠時無呼吸症候群
*その他	貧血（27.3%）、ALT増加、AST増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加	体重増加、好中球数減少、白血球数減少、γ-GTP増加	血中ALP増加、心嚢液貯留、転倒、光線過敏性反応

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. その他の注意

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 ヒトリンパ芽球由来TK6細胞を用いたin vitro試験において異数性誘発作用が認められた²⁾。また、in vivo試験（ラット）で、骨髄に小核形成が認められた³⁾。

15.2.2 *幼若ラットにおいて、中枢神経系への影響（運動失調、活動性低下）が成熟ラット（30mg/kg/日）よりも低用量である10mg/kg/日以上の群で認められた。幼若ラットにおいて、母集団薬物動態解析に基づく小児の推定曝露量（Cmax）の約2.24倍の曝露量で中枢神経系に関連した死亡が認められ、母集団薬物動態解析に基づく小児の推定曝露量（AUC）の約0.1倍の曝露量で大腿骨長の減少が認められている⁴⁾^,⁵⁾。

16. 薬物動態

16.1 血中濃度

16.1.1 単回投与

ROS1又はNTRK1/2/3融合遺伝子陽性の日本人固形癌患者（6例）に本剤160mgを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す⁶⁾。

日本人固形癌患者に本剤160mgを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、n=6）

日本人固形癌患者に本剤160mgを空腹時単回経口投与したときのレポトレクチニブの薬物動態パラメータ
Tmaxは中央値（最小値、最大値）で示し、それ以外は幾何平均値（変動係数%）で示した。
薬物動態パラメータ	レポトレクチニブ160mg 単回投与（n=6）
Cmax（ng/mL）	1350（46.4）
Tmax（h）	3.81（1.95、5.62）
AUClast（ng・h/mL）	11800（44.4）

固形癌患者に本剤40mgから240mg^※を単回経口投与したときのレポトレクチニブのCmax及びAUCは、この用量範囲においておおむね用量に比例して増加した⁷⁾（外国人データ）。

16.1.2 反復投与

ROS1又はNTRK1/2/3融合遺伝子陽性の日本人固形癌患者（6例）に本剤160mgを1日1回14日間反復経口投与したときのレポトレクチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。14日間の反復投与によるAUCとCmaxの累積係数の幾何平均値（幾何変動係数%）は、それぞれ0.625（31.2）及び0.606（38.6）であり、レポトレクチニブはCYP3A4の誘導によると考えられる曝露量の減少を示した⁶⁾。

日本人固形癌患者に本剤160mgを1日1回反復経口投与したときの14日目のレポトレクチニブの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、n=6）

日本人固形癌患者に本剤160mgを1日1回反復経口投与したときの14日目のレポトレクチニブの薬物動態パラメータ
Tmaxは中央値（最小値、最大値）で示し、それ以外は幾何平均値（幾何変動係数%）で示した。
薬物動態パラメータ	レポトレクチニブ160mg 1日1回投与14日目（n=6）
Cmax（ng/mL）	816（40.3）
Tmax（h）	3.73（2.00、3.82）
AUClast（ng・h/mL）	5810（27.1）

固形癌患者に本剤160mgを1日1回反復経口投与した際に、レポトレクチニブは投与開始後14日以内に定常状態に達した⁷⁾（外国人データ）。

16.2 吸収

16.2.1 バイオアベイラビリティ
健康成人男性（7例）に本剤160mgを空腹時に単回経口投与後のAUCinfに基づくレポトレクチニブの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値（変動係数%）は45.7%（19.6%）であった⁸⁾（外国人データ）。

16.2.2 食事の影響
健康成人男性（14例）に本剤160mgを食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時と比較してレポトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値比はそれぞれ2.49及び1.56であった⁹⁾（外国人データ）。

16.3 分布

16.3.1 分布容積
健康成人男性（7例）に［¹⁴C］レポトレクチニブ100μgを単回静脈内投与^※後の定常状態における分布容積（Vss）の平均値（変動係数%）は264L（22%）であった⁸⁾（外国人データ）。

16.3.2 蛋白結合率
レポトレクチニブのin vitroにおける血漿蛋白結合率は95.4%であった¹⁰⁾。

16.3.3 血液／血漿中濃度比
レポトレクチニブのin vitroにおける血漿中濃度に対する血液中濃度の比は0.55であった¹¹⁾。

16.4 代謝

レポトレクチニブは主にCYP3A4により代謝され酸化代謝物を生成し、その後、グルクロン酸抱合を受ける¹²⁾。健康成人男性（7例）に［¹⁴C］レポトレクチニブ160mgを単回経口投与したとき、血漿中総放射能のAUCに対する未変化体の割合は84.3%であった¹³⁾。

16.5 排泄

健康成人男性（7例）に［¹⁴C］レポトレクチニブ160mgを単回経口投与したとき、放射能の4.84%（未変化体として0.56%）が尿中に、88.8%（未変化体として50.6%）が糞中から回収された¹³⁾（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 *小児

25歳以下のROS1、NTRK又はALK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者を対象とした海外第I/Ⅱ相試験において、本剤を年齢又は体重に応じて設定した用量で1日1回14日間経口投与した後、同用量を1日2回経口投与^注1）した¹⁴⁾ときのレポトレクチニブの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

薬物動態パラメータ
幾何平均値（幾何変動係数%）（1又は2例の場合は個別値）、－：算出せず注1）本剤の承認された用量は「成人には、1回160mg」であり、「4歳以上の小児には、1回160mg（体重30kg以上）又は120mg（30kg未満）」である。注2）カプセル剤又は懸濁液（レポトレクチニブ32mg/mLを含む、本邦未承認）が用いられた。単位について、カプセル剤はmg、懸濁液はmL/kg又はmL 注3）中央値（最小値、最大値）注4）1例は懸濁液が投与された。
年齢区分	体重区分	投与量^{注1），注2）}	測定日（日）	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax^注3）（h）	AUC0-24 （ng・h/mL）
6ヵ月以上 1歳未満^注1）	－	0.118mL/kg	1	1	1,060	2.00	6,637
6ヵ月以上 1歳未満^注1）		0.118mL/kg	15	1	1,110	2.00	5,857
1歳以上 2歳未満^注1）		0.119mL/kg	1	1	1,290	3.95	－
1歳以上 2歳未満^注1）		0.119mL/kg	15	1	1,000	2.05	－
2歳以上 4歳未満^注1）		0.121mL/kg	1	3	912 （50.5）	2.03 （2.00、2.10）	－
2歳以上 4歳未満^注1）		0.121mL/kg	15	3	812 （37.4）	1.07 （1.00、4.00）	5,346 （9.54）
4歳以上 12歳未満	20kg以上 30kg未満	3.0mL	1	1	1,330	1.02	9,657
	20kg以上 30kg未満	3.0mL	15	1	855	0.95	6,937
	30kg以上 40kg未満	120mg	1	3	919 （11.6）	4.08 （2.02、4.08）	8,204、8,346
	30kg以上 40kg未満	120mg	15	3	750 （106）	4.03 （2.00、4.13）	6,313 （52.2）
	40kg以上 50kg未満	4.4mL	1	1	1,630	4.03	－
	40kg以上 50kg未満	4.4mL	15	1	491	1.98	4,508
12歳以上	40kg以上 50kg未満	140mg	15	1	659	3.97	4,731
	50kg以上	160mg又は5.0mL^注4）	1	11	877 （57.2）	2.03 （1.00、5.52）	8,449 （72.8）
	50kg以上	160mg又は5.0mL^注4）	15	11	884 （35.9）	3.78 （1.00、6.00）	7,111 （32.2）

16.7 薬物相互作用

16.7.1 イトラコナゾール
健康成人男性（16例）に、CYP3A及びP-gp阻害剤であるイトラコナゾール200mgを1日1回反復投与し、本剤80mg^※を単回併用投与したとき、レポトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値比（併用投与時/単独投与時）［90%信頼区間（CI）］は、それぞれ2.67［2.32、3.09］及び6.89［6.26、7.59］であった¹⁵⁾（外国人データ）。

16.7.2 リファンピシン
健康成人男性（14例）に、CYP3A及びP-gp誘導剤であるリファンピシン600mgを1日1回反復投与し、本剤160mgを単回併用投与したとき、レポトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.209［0.180、0.244］及び0.084［0.073、0.097］であった¹⁵⁾（外国人データ）。

16.7.3 ミダゾラム
固形癌患者（6例）に、本剤160mgを1日1回14日間反復投与後、本剤160mgを1日2回反復投与し、CYP3Aの基質であるミダゾラム5mgを単回併用投与したとき、ミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.521［0.383、0.711］及び0.310［0.205、0.467］であった¹⁶⁾（外国人データ）。

16.7.4 その他
レポトレクチニブはCYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19を誘導し、CYP2C8、CYP2C9、UGT1A1、P-gp、BCRP、OATP1B1、MATE1及びMATE2-Kを阻害し、消化管内でCYP3Aを阻害する可能性が示唆された。また、レポトレクチニブはBCRP及びMATE2-Kの基質である（in vitro）¹⁷⁾。
※本剤の承認された用法及び用量（成人）は、レポトレクチニブとして1回160mgを1日1回14日間経口投与後、1回160mgを1日2回経口投与である。

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験

*〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉

17.1.1 国際共同第I/Ⅱ相試験（TRIDENT-1試験）

ROS1、NTRK又はALK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者を対象とした国際共同第I/Ⅱ相試験の第Ⅱ相パートにおいて、ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者312例に本剤1回160mgを1日1回14日間経口投与した後、1回160mgを1日2回経口投与した¹⁸⁾。
主要評価項目であるRECIST ver.1.1に基づく盲検下独立評価判定による奏効率［95%CI］は、それぞれ（1）ROS1チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴のない患者（目標症例数：55例）で77.8%［65.5、87.3］（49/63例）、（2）1レジメンのROS1チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者（目標症例数：60例）で37.7%［24.8、52.1］（20/53例）、（3）1レジメンのROS1チロシンキナーゼ阻害剤及び1レジメンの白金系抗悪性腫瘍剤による治療歴を有する患者（目標症例数：60例、日本人患者2例を含む）で43.5%［23.2、65.5］（10/23例）及び（4）2レジメンのROS1チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴がある患者（目標症例数：40例、日本人患者1例を含む）で29.4%［10.3、56.0］（5/17例）であった（2022年12月19日データカットオフ）。
副作用発現頻度は、95.8%（299/312例）であった。主な副作用は、浮動性めまい57.7%（180/312例）、味覚不全48.7%（152/312例）、錯感覚30.4%（95/312例）、便秘26.3%（82/312例）、貧血25.3%（79/312例）、運動失調20.2%（63/312例）であった。
また、同試験の第Ⅱ相パートにおいてNTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者135例に本剤1回160mgを1日1回14日間経口投与した後、1回160mgを1日2回経口投与した¹⁹⁾。
主要評価項目であるRECIST ver.1.1に基づく盲検下独立評価判定による奏効率［95%CI］は、それぞれ（1）トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）チロシンキナーゼ阻害剤の治療歴のない患者で60.0%［42.1、76.1］（21/35例）、（2）1又は2レジメンのTRKチロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者（日本人患者1例を含む）で52.3%［36.7、67.5］（23/44例）であった（2023年10月15日データカットオフ）。

*NTRK*融合遺伝子陽性患者の奏効率（がん種別）
がん種	TRKチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴なし（35例）
がん種	奏効例数/評価可能例数	奏効率（%）［95%CI］
非小細胞肺癌	13/21	61.9［38.4、81.9］
唾液腺癌	3/3	100［29.2、100.0］
甲状腺癌	3/3	100［29.2、100.0］
軟部肉腫	2/3	66.7［9.4、99.2］
乳癌	0/2	0［0.0、84.2］
結腸・直腸癌	0/1	0［0.0、97.5］
食道癌	0/1	0［0.0、97.5］
頭頸部癌	0/1	0［0.0、97.5］

がん種	TRKチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴あり（44例）
がん種	奏効例数/評価可能例数	奏効率（%）［95%CI］
非小細胞肺癌	6/13	46.2［19.2、74.9］
唾液腺癌	6/7	85.7［42.1、99.6］
軟部肉腫	3/8	37.5［8.5、75.5］
甲状腺癌	2/4	50.0［6.8、93.2］
神経内分泌腫瘍	2/2	100［15.8、100.0］
胆管癌	1/2	50.0［1.3、98.7］
結腸・直腸癌	1/2	50.0［1.3、98.7］
膠芽腫	1/2	50.0［1.3、98.7］
膵癌	0/2	0［0.0、84.2］
乳癌	1/1	100［2.5、100.0］
原発不明癌	0/1	0［0.0、97.5］

副作用発現頻度は、97.0%（131/135例）であった。主な副作用は、浮動性めまい59.3%（80/135例）、味覚不全54.8%（74/135例）、貧血31.9%（43/135例）、錯感覚30.4%（41/135例）、便秘28.9%（39/135例）、運動失調23.0%（31/135例）、疲労20.7%（28/135例）であった。

*〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉

17.1.2 海外第I/Ⅱ相試験（CARE試験）

25歳以下のROS1、NTRK又はALK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者を対象とした海外第I/Ⅱ相試験において、NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者19例に本剤を年齢又は体重に応じて設定した用量で1日1回14日間経口投与した後、同用量を1日2回経口投与^注1）した¹⁴⁾。NTRK有効性評価可能集団^注2）において、主要評価項目であるRECIST ver.1.1又はRANO規準^注3）に基づく盲検下独立評価判定による奏効率［95%CI］は、それぞれ（1）TRKチロシンキナーゼ阻害剤の治療歴のない患者で50.0%［1.3、98.7］（1/2例）、（2）TRKチロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者で25.0%［0.6、80.6］（1/4例）であった（2023年10月15日データカットオフ）。

TRKチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴なし
年齢	がん種	1回投与量^注1）	最良総合効果^注3）
13	紡錘細胞肉腫	140mg	CR
15	退形成性上衣腫	160mg	PD

TRKチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴あり
注1）本剤の承認された用量は「4歳以上の小児には、1回160mg（体重30kg以上）又は120mg（30kg未満）」である。注2）2022年12月19日データカットオフ時点でベースライン後の最初の画像評価から6ヵ月以上経過観察可能であったNTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者注3）紡錘細胞肉腫、先天性間葉芽腎腫及び乳児線維肉腫はRECIST ver.1.1、退形成性上衣腫、膠芽腫及び乳児型大脳半球脳腫はRANO規準に基づき判定した。注4）経口懸濁液（本邦未承認）が投与された。
年齢	がん種	1回投与量^注1）	最良総合効果^注3）
1	先天性間葉芽腎腫	51.2mg^注4）	PD
3	乳児線維肉腫	76.8mg^注4）	PD
7	膠芽腫	120mg	PR
7	乳児型大脳半球脳腫	140.8mg^注4）	PD

副作用発現頻度は、89.5%（17/19例）であった。主な副作用は、疲労31.6%（6/19例）、貧血、味覚不全及び白血球数減少各26.3%（5/19例）、体重増加及び錯感覚各21.1%（4/19例）であった。

18. 薬効薬理

18.1 作用機序

*レポトレクチニブは、TRK、ROS1、ALK等に対するチロシンキナーゼ阻害剤である。レポトレクチニブは、ROS1融合タンパク、TRK融合タンパク等のチロシンキナーゼ活性を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

18.2 *抗腫瘍作用

レポトレクチニブは、in vitroにおいて、CD74-ROS1、LMNA-TRKA、TEL-TRKB及びTEL-TRKC融合タンパクを発現させたマウスpro-B細胞由来Ba/F3細胞株の増殖を抑制した²⁰⁾。また、レポトレクチニブは、in vivoにおいて、CD74-ROS1融合タンパクを発現させたBa/F3細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全-ベージュマウス、及びTPM3-NTRK1融合遺伝子を有するヒト結腸・直腸癌由来KM12細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²¹⁾。