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1. 9.1.1 未治療の子宮内膜増殖症のある患者

   子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。

2. 9.1.2 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

3. 9.1.3 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

4. 9.1.4 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

5. 9.1.5 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状が増悪するおそれがある。

6. 9.1.6 *本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者

   本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。,,,,,

7. 9.1.7 卵管疾患の既往歴のある患者

   不妊治療の有無にかかわらず異所性妊娠のリスクが高くなる。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他の遺伝子組換えヒト卵巣刺激ホルモン製剤において、動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間の延長、吸収胚数の増加及び出生率の低下が認められている。また、動物実験（ウサギ）で、流産、着床後死亡率の増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。FSHは乳汁中に移行することから、本剤も乳汁中に移行する可能性がある。

1. 11.1.1 *卵巣過剰刺激症候群（10.6%）

   本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて、本剤の投与中止、卵胞の最終成熟の延期や中止等の要否を含め、実施中の不妊治療の継続の可否を判断すること。また、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、入院させて適切な処置を行うこと。,,,,,

1. 14.1.1 注射針を取り付ける前に、本剤のペン先端をアルコール綿等で消毒すること。
2. 14.1.2 本剤は皮下注射にのみ使用すること。また、注射部位は腹部の皮下とし、連続して同一部位に注射しないこと。
3. 14.1.3 本剤の注射には、JIS T 3226-2に適合するA型注射針を使用すること。使用するペン型注入器付き注射剤の取扱説明書及び使用する注射針の添付文書を読み、使用上の注意等を確認すること。
4. 14.1.4 1本のペン型注入器を複数の患者に使用しないこと。

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 凍結を避け2～8℃で保管すること。ただし、使用開始後は室温（30℃以下）で保管し、使用開始後28日を超えたものは使用しないこと。
• 保管時はキャップを付けること。

1. 15.1.1 卵胞発育刺激のための多剤療法を受けた患者で卵巣又は他の生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている^2),3)。しかしながら近年の疫学的調査では、ゴナドトロピンによる治療と腫瘍の発生の因果関係はないことが報告されている^4),5)。
2. 15.1.2 生殖補助医療後の先天異常の発生率は自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある^6),7),8)。

日本人健康成人女性（内因性FSH抑制下）を対象に本剤75、150、225及び450IU（4.5、9.0、13.5及び27.0µg^注））を単回皮下投与した際の薬物動態パラメータ及び血清中FSH濃度推移は以下のとおりであった。
日本人女性において本剤75～450IU（4.5～27.0µg^注））の範囲におけるFSH曝露量は投与量に比例して増加した⁹⁾。

外国人健康成人女性（内因性FSH抑制下）を対象に本剤225IU（13.5µg^注））又はホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）225IUを1日1回7日間反復皮下投与したとき、投与開始6～7日後に血清FSH濃度は定常状態に達した。また、投与7日後におけるFSHのAUC及びC_maxのホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）に対する本剤の比は、それぞれ1.74〔90%CI（1.37, 2.21）〕及び1.60〔90%CI（1.38, 1.86）〕であった¹⁰⁾。

健康成人女性に本剤225IU（13.5µg^注））を皮下投与した際の静脈内投与に対する絶対的バイオアベイラビリティは約64%であった（外国人データ）¹¹⁾。

健康成人女性に本剤225IU（13.5µg^注））を静脈内投与した際の分布容積は8.7Lであった（外国人データ）¹¹⁾。

健康成人女性に本剤225IU（13.5µg^注））を静脈内投与した際の全身クリアランスは0.3L/hであり、尿中の未変化体排泄率は投与量の9.4%であった（外国人データ）¹¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   調節卵巣刺激を受ける日本人女性を対象とした第Ⅲ相試験の血清FSH濃度を用いた母集団薬物動態解析の結果、投与前のeGFR値は血清FSH濃度に大きな影響を及ぼさなかった¹²⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   調節卵巣刺激を受ける日本人女性を対象とした第Ⅲ相試験の血清FSH濃度を用いた母集団薬物動態解析の結果、投与前の肝機能検査値（ALT、AST、ビリルビン）は、血清FSH濃度に大きな影響を及ぼさなかった¹²⁾。
   
   注）これらの試験に用いた製剤の規格は質量単位（µg）でないが、本剤の承認用量である質量単位（µg）に換算した用量を参考情報として併記した。なお、本剤とホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）を生物活性単位（IU）として同一量投与した場合にFSHのAUC及びC_maxがそれぞれで異なることから、本剤は「6. 用法及び用量」に従って質量単位（µg）で適切に投与すること。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   生殖補助医療を受ける20～40歳の日本人女性を対象に、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト法（GnRHアンタゴニスト法）による調節卵巣刺激を用いた、フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）対照、無作為化、評価者盲検、並行群間比較試験を実施した。本剤投与群の被験者（170例、平均34.2歳）は、血清AMH値及び体重に基づき6～12µgの範囲で決定用量（刺激期間を通じて固定）が投与された。フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）投与群の被験者（177例、平均34.0歳）は、開始用量を150IUとし（最初の5日間は固定）、その後は各被験者の反応に基づき75～375IUの範囲で調節（調節幅は75IU）した用量が投与された。卵胞成熟の誘起の基準に達した時点で、尿由来ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）5000IUを投与し、卵胞成熟の誘起を行い採卵した。その結果、主要評価項目である採卵数において、本剤のフォリトロピンベータ（遺伝子組換え）に対する非劣性が検証された（非劣性マージン -3.0）。また採卵後、体外受精（IVF）あるいは卵細胞質内精子注入法（ICSI）により受精させ、胚盤胞を1つ移植し、臨床妊娠率^注1）を評価した結果、本剤投与群は25.3%（43/170例）、フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）投与群は23.7%（42/177例）であった。卵巣過剰刺激症候群の有害事象の発現率は、本剤投与群は11.2%（19/170例）、フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）投与群は19.8%（35/177例）であった。本剤投与群の副作用発現率は18.8%（32/170例）であり、主な副作用は卵巣過剰刺激症候群10.6%（18/170例）、卵巣腫大2.9%（5/170例）及び骨盤液貯留2.4%（4/170例）であった¹³⁾。

   	本剤 （N=170）	フォリトロピンベータ （N=177）	差 ［95%信頼区間］
   採卵数	9.3±5.4	10.5±6.1	-1.2 ［-2.3; -0.1］
   平均値±標準偏差

   注1）治験薬を投与した被験者における胚移植後5～6週に少なくとも1つの胎嚢を認めた被検者の割合

FSHは、顆粒膜細胞に発現するFSH受容体に結合してエストロゲンの合成を促進し、卵胞の発育及び卵母細胞の成熟に寄与する¹⁴⁾。