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1. 9.1.1 間質性肺疾患又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪する可能性がある。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（0.4%）

2. 11.1.2 肝機能障害（0.4%）

   ALT、AST、γ-GTP増加等の肝機能障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 糖尿病増悪（0.4%）
4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 心不全（頻度不明）
6. 11.1.6 血栓塞栓症（頻度不明）

   心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤に溶解液を加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること。激しく振とうしないこと。
2. 14.1.2 投与液濃度、投与量が有効性に影響するため、溶け残りがなく、溶液が透明な状態になるまで溶解し、規定する量を抜き取るよう注意すること。
3. 14.1.3 溶解後速やかに投与すること。本剤を調製後1時間以上放置すると、注射液が懸濁又は粘度を増すことがあり、その結果、薬物の放出能に影響を及ぼすおそれがある。

1. 14.2.1 投与経路

   皮下注射にのみ使用すること。本剤は生体内成分と触れることによりゲル化することから、静脈注射により血栓症を誘発するおそれがある。

2. 14.2.2 腹部に皮下注射を行うこと。
3. 14.2.3 注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。
4. 14.2.4 注射部位はベルト周り等圧迫される部位及び肋骨近辺を避けること。
5. 14.2.5 注射針が血管内に入っていないことを確認すること。

1. 14.3.1 注射部位周辺をもまないように患者に指導すること。

1. 15.1.1 血清テストステロン値の低下とQT延長及び心血管事象の発現に相関があることが、報告されている^1),2),3)。
2. 15.1.2 本剤を1年間投与した国内臨床試験において、維持用量を4週間間隔で投与した273例中57例（20.9%）で本剤に対する結合抗体の産生が認められている⁴⁾。本剤を1年以上投与した国内臨床試験において、維持用量を12週間間隔で投与した117例中、投与後1年までに30例（25.6%）、試験終了までに46例（39.3%）で本剤に対する結合抗体の産生が認められている⁵⁾。

1. 16.1.1 反復投与
   • 〈維持用量を4週間間隔で投与する場合〉

     前立腺癌患者にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を腹部2カ所に皮下投与し、初回投与4週間後より、4週ごとにデガレリクス維持用量80mg（20mg/mL）を腹部1カ所に皮下投与した際の初回投与後の薬物動態パラメータ及び投与開始後1年間の血漿中濃度推移は以下のとおりである。初回投与後、およそ1日で最高血漿中濃度（約75ng/mL）に達した。また、維持用量投与後速やかに定常状態に到達し（投与8週目）、投与開始後1年間のトラフ濃度は約17～18ng/mLで推移した。血漿中濃度の推移からみて蓄積性は認められなかった^4),6)。

     初回投与後の薬物動態パラメータ

     n	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （day）	AUC0‒28day （ng・day/mL）	C28day （ng/mL）
     136	75.03±45.25	0.96[0.73‒27.98]	735±306b）	14.43±5.21
     平均値±標準偏差

     a）中央値［最小値‒最大値］

     b）n=135

     

   • 〈維持用量を12週間間隔で投与する場合〉

     前立腺癌患者にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を腹部2カ所に皮下投与し、初回投与4週間後より、12週ごとにデガレリクス維持用量480mg（60mg/mL）を腹部2カ所に皮下投与した際の初回投与後及び4回目（投与40週目）の維持用量投与後の薬物動態パラメータは以下のとおりである。維持用量投与後、およそ3日で最高血漿中濃度（約120ng/mL）に達した。デガレリクスの血漿中トラフ濃度の平均値は、抗デガレリクス抗体陰性例では維持用量投与後速やかに定常状態に達し（投与16週目）、約16～19ng/mLで推移した。一部の抗デガレリクス抗体陽性例では、抗体陽性転化後約1年にわたってデガレリクスの血漿中トラフ濃度が上昇傾向を示したが、その後はおおむね安定することが確認された⁷⁾。

     初回投与後及び4回目（投与40週目）の
     維持用量投与後の薬物動態パラメータ

     	n	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （day）	AUCb） （ng・day/mL）
     初回投与	115	62.08±28.26	2.92[1.71-6.94]	761±295
     維持投与	96	119.46±113.93	2.99[1.85-84.01]	3380±2423
     平均値±標準偏差

     a）中央値［最小値‒最大値］

     b）初回及び維持投与について、それぞれAUC_0-28day及びAUC_280-364dayとして表示

海外健康高齢男性30例に総投与量として3.7～49.4μg/kgを48時間静脈内持続投与^注）した際の血漿中濃度及び日本人前立腺癌患者114例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、4週ごとにデガレリクス維持用量80mg（20mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度、並びに日本人前立腺癌患者71例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、12週ごとにデガレリクス維持用量480mg（60mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析において、バイオアベイラビリティの母集団平均は、投与液濃度が20、40及び60mg/mLのとき、それぞれ0.64、0.42及び0.27と推定された。なお、日本人前立腺癌患者の抗体陽性例のデータは解析から除外した⁸⁾。

健康成人男性6例にデガレリクス30μg/kgを静脈内持続投与^注）し、投与終了後1～24時間に採取したサンプルを使用したex vivo試験では、血漿中デガレリクス濃度が3.83～98.60ng/mLの範囲における血漿蛋白結合率は85.3～92.4%であった（外国人データ）。In vitro試験において、デガレリクスは主にアルブミン及びα₁‒酸性糖蛋白に結合した⁹⁾。

In vitro試験において、デガレリクスはCYPによりほとんど代謝されず、プロテアーゼによる加水分解によってペプチド鎖に分解されると推定された¹⁰⁾。

健康成人男性24例にデガレリクス1.5～30μg/kgを静脈内持続投与^注）したとき、デガレリクスの尿中未変化体排泄率は17.2～19.8%であった。また、健康成人男性8例にデガレリクス1mgを静脈内持続投与^注）したとき、デガレリクスの尿中未変化体排泄率は31.2%であった（外国人データ）^11),12)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   海外健康高齢男性30例に総投与量として3.7～49.4μg/kgを48時間静脈内持続投与^注）した際の血漿中濃度及び日本人前立腺癌患者114例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、4週ごとにデガレリクス維持用量80mg（20mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度、並びに日本人前立腺癌患者71例にデガレリクス初回用量240mg（40mg/mL）を皮下投与し、初回投与4週間後より、12週ごとにデガレリクス維持用量480mg（60mg/mL）を皮下投与した際の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析において、推定糸球体ろ過速度（eGFR）に基づいて腎機能を分類し、腎機能の低下がデガレリクスの薬物動態に及ぼす影響を検討した。軽度（60≦eGFR＜90mL/min/1.73m²、136例）、中等度（30≦eGFR＜60mL/min/1.73m²、57例）及び重度腎機能障害患者（15≦eGFR＜30mL/min/1.73m²、3例）では、腎機能正常者（eGFR≧90mL/min/1.73m²、19例）と比べて、デガレリクスのクリアランスは軽度腎機能障害患者で平均17.8%、中等度・重度腎機能障害患者では平均30.7%低いと推定された。なお、日本人前立腺癌患者の抗体陽性例のデータは解析から除外した⁸⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人及び肝機能障害患者にデガレリクス1mgを静脈内持続投与^注）したときの薬物動態パラメータは下表のとおりである¹¹⁾（外国人データ）。

   投与群	n	Cmax （ng/mL）	AUC （ng・h/mL）	t1/2a） （h）	CL （L/h）
   健康成人	8	57.4±4.77	322±45.2	16.6 [12.8‒25.2]	3.17±0.472
   軽度肝機能障害患者 （Child-Pughスコア6以下）	8	48.8±10.4	292±42.1	18.9 [15.8‒24.0]	3.49±0.476
   中等度肝機能障害患者 （Child-Pughスコア7～9）	8	40.0±5.13	272±59.8	17.9 [14.0‒24.8]	3.84±0.894
   平均値±標準偏差

   a）平均値［最小値‒最大値］

注）本剤の承認された投与方法は皮下投与である。

• 〈維持用量を4週間間隔で投与する場合〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     前立腺癌患者を対象に、初回用量を240mg（40mg/mL）、以後4週ごとに維持用量80mg（20mg/mL）を1年間投与した際の有効性、安全性を検討した。
     去勢率及び抗腫瘍効果（奏効率）は下表のとおりである。

     	デガレリクス
     去勢率a）b）	94.9% （130/136例）
     95%CI	90.9～98.9%

     a）Kaplan-Meier法を用いて推定した、投与開始4週目から52週目まで去勢レベル（血清テストステロン値≦0.5ng/mL）への抑制が達成された患者の割合

     b）本試験の主要評価項目は去勢率ではなく、投与開始4週目から52週目まで去勢レベル（血清テストステロン値≦0.5ng/mL）への抑制が達成された患者の割合であり、94.5%（104/110例）であった。（効果不十分による中止18例、有害事象による中止7例、その他中止1例の合計26例を解析除外）

     評価時期	4週	12週	28週	52週
     奏効率c）	77.4% （103/133例）	90.8% （119/131例）	88.0% （110/125例）	84.5% （93/110例）

     c）「前立腺癌の非観血的治療効果判定基準」における評価。奏効率はCR（Complete Response）＋PR（Partial Response）の患者の割合を示す。

     国内第Ⅱ相試験の安全性評価症例数136例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は113例（83.1％）であり、主なものは注射部位疼痛（33.1％）、ほてり（33.1%）、注射部位硬結（30.9％）、注射部位紅斑（27.2％）、体重増加（17.6％）、発熱（9.6％）、注射部位腫脹（9.6％）、高血圧（7.4％）、注射部位そう痒感（5.1％）であった⁴⁾。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

     前立腺癌患者を対象に、本剤を初回用量240mg（40mg/mL）、以後4週ごとに維持用量80mg（20mg/mL）又はリュープロレリンを1年間投与した際の有効性の結果は下表のとおりである¹³⁾。

     	デガレリクス	リュープロレリンb）（対照薬）
     去勢率a）	97.2% （202/207例）	96.4% （194/201例）
     95%CI	93.5～98.8%	92.5～98.2%

     a）Kaplan-Meier法を用いて推定した、投与開始4週目から52週目まで去勢レベル（血清テストステロン値≦0.5ng/mL）への抑制が達成された患者の割合

     b）対照薬であるリュープロレリンは筋肉内注射製剤であり、国内製剤とは異なる。この試験で用いられた用法及び用量は4週に1回、7.5mgの筋肉内投与である。（国内のリュープロレリンの承認用法及び用量は4週に1回、3.75mgの皮下投与である。）

• 〈維持用量を12週間間隔で投与する場合〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     前立腺癌患者234例（本剤群117例、対照群117例）を対象に、本剤を初回用量240mg（40mg/mL）、以後12週ごとに維持用量480mg（60mg/mL）又はゴセレリンを1年間投与した際の有効性の結果は下表のとおりである⁵⁾。

     	デガレリクス	ゴセレリン（対照薬）b）
     去勢率a）	95.1% （112／117例）	100.0% （115／115例）

     a）Kaplan-Meier法を用いて推定した、投与開始4週目から52週目まで去勢レベル（血清テストステロン値≦0.5ng/mL）への抑制が達成された患者の割合

     b）ゴセレリンの用法及び用量は、10.8mgを12週に1回皮下投与

     安全性評価症例数117例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は116例（99.1%）であり、主なものは注射部位疼痛（76.9%）、注射部位硬結（73.5%）、注射部位紅斑（71.8%）、注射部位腫脹（28.2%）、ほてり（25.6%）、注射部位そう痒感（18.8%）、発熱（17.1%）、体重増加（14.5%）、倦怠感（10.3%）、便秘（6.8%）、注射部位熱感（6.0%）、高血圧（5.1%）であった。

デガレリクスは性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）アンタゴニストである。下垂体GnRHレセプターと可逆的に結合することにより、下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）の放出を抑制する結果、精巣からのテストステロン分泌を抑制する。この下垂体性腺系機能抑制により、デガレリクスは前立腺癌の増殖を抑制すると考えられる^14),15)。

デガレリクスを正常雄性ラット及びサルに単回皮下投与することで、LH及び卵胞刺激ホルモン（FSH）の血中濃度を低下させ、血清テストステロン値を外科的去勢と同程度まで低下させた^15),16)。

デガレリクスは、ラット及びヒト前立腺癌担癌モデルにおいて、アンドロゲン依存性に増殖する前立腺癌に対して、外科的去勢と同程度の腫瘍増殖抑制作用を示した^17),18)。