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1. 9.1.1 双極性障害患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。

2. 9.1.2 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。

3. 9.1.3 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状が増悪することがある。

4. 9.1.4 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状が増悪することがある。

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣発作を起こすことがある。

6. 9.1.6 緑内障又は眼内圧亢進のある患者

   症状が増悪することがある。

7. 9.1.7 高血圧又は心疾患のある患者

   本剤投与前に適切にコントロールし、定期的に血圧・脈拍数等を測定すること。
   心拍数増加、血圧上昇、高血圧クリーゼがあらわれ、症状を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 QT延長又はその既往歴のある患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者

   **QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）を起こす可能性がある。

9. 9.1.9 出血の危険性を高める薬剤を併用している患者、出血傾向又は出血性素因のある患者

   皮膚や粘膜の出血、消化管出血等が報告されており、出血傾向が増強することがある。

10. 9.1.10 前立腺肥大等排尿困難のある患者

    ノルアドレナリン再取り込み阻害作用により症状が悪化することがある。

本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害（糸球体ろ過量15mL/min未満）のある患者又は透析中の患者

   投与しないこと。また、本剤は透析ではほとんど除去されない。

2. 9.2.2 軽度から中等度の腎機能障害のある患者

本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   投与しないこと。

2. 9.3.2 軽度から中等度の肝機能障害のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.5.1 妊娠末期に本剤あるいは他のSSRI、SNRIが投与された女性が出産した新生児において、入院期間の延長、呼吸補助、経管栄養を必要とする、離脱症状と同様の症状が出産直後にあらわれたとの報告がある。
2. 9.5.2 妊娠ラットにベンラファキシン30mg/kg/日（AUCに基づく曝露量比較で臨床曝露量の約0.4倍）を経口投与したとき、胎児の生存率低下及び体重抑制が認められた¹⁾。
3. 9.5.3 妊娠ラットに活性代謝物であるO-脱メチルベンラファキシン100mg/kg/日（AUCに基づく曝露量比較で臨床曝露量の約1.7倍）を経口投与したとき、受胎能の低下が認められた¹⁾。
4. 9.5.4 妊娠ウサギにベンラファキシンを経口投与した実験で、胎児への移行が認められた²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラット及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている^3),4)。

1. 9.7.1 小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 海外で実施した7～17歳の大うつ病性障害（DSM-Ⅳ^注）における分類）患者を対象としたプラセボ対照臨床試験において本剤の有効性が確認できなかったとの報告がある⁵⁾。
   注）DSM-Ⅳ：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition（DSM-Ⅳ精神疾患の診断・統計マニュアル）
3. 9.7.3 18歳未満の精神疾患を対象としたプラセボ対照試験における、プラセボに対する本剤の自殺行動・自殺念慮のリスク比と95%信頼区間は4.97［1.09, 22.72］であり、本剤投与時に自殺行動・自殺念慮のリスクが増加したとの報告がある⁶⁾。

肝機能、腎機能の低下を考慮し、用量等に注意して投与すること。一般的に高齢者では生理機能が低下していることが多い。また、高齢者において低ナトリウム血症及び抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）の危険性が高くなることがある。

1. 11.1.1 セロトニン症候群（0.2%）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経失調等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合がある。抗精神病剤との併用時にあらわれることが多いため、特に注意すること。異常が認められた場合には、抗精神病剤及び本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発現時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

3. 11.1.3 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、これらの症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 **QT延長（0.5%）、心室頻拍（torsade de pointesを含む）（頻度不明）、心室細動（頻度不明）

5. 11.1.5 痙攣（0.2%）

6. 11.1.6 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、喘鳴、血管浮腫等）があらわれることがある。

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

   異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

9. 11.1.9 無顆粒球症（頻度不明）、再生不良性貧血（頻度不明）、汎血球減少症（頻度不明）、好中球数減少（0.2%）、血小板数減少（0.2%）

   必要に応じて血液検査を行うこと。

10. 11.1.10 間質性肺疾患（頻度不明）
11. 11.1.11 高血圧クリーゼ（頻度不明）

    血圧の推移等に十分注意しながら投与すること。

12. 11.1.12 尿閉（0.2%）

    導尿を実施するなど適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

カプセルの内容物を砕いたり、すりつぶしたりせず、そのまま噛まずに服用するよう指導すること。砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が失われ、血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 15.1.1 海外で実施した大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。
   なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。
2. 15.1.2 主に50歳以上を対象に実施した海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与した患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
3. 15.1.3 健康成人及び大うつ病性障害患者に、本剤225mg以上を投与したとき、チラミン昇圧反応の抑制が報告されており、血圧上昇等のノルアドレナリン作用があらわれる可能性がある^7),8)。また、国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）では、本剤75mgより高用量を投与したとき、軽微な不眠傾向が認められた⁹⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に本剤を空腹時単回経口投与したとき、ベンラファキシン未変化体の血漿中濃度は投与6時間後に最高値に達した。本剤の主代謝物であり薬理活性を有するO-脱メチルベンラファキシン（ODV）の血漿中濃度は投与8～10時間後に最高値に達した。未変化体の最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC_0-∞）は用量比例性を示さなかった¹⁰⁾。

   投与量 （mg）	測定物質	Cmax （ng/mL）	t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   37.5	未変化体	12±7	9.3±3.3	206±178
   	ODVa）	54±6	11.8±3.2	1316±311
   75	未変化体	33±15	7.9±2.3	505±257
   	ODVa）	98±19	12.3±2.1	2462±391
   150	未変化体	89±65	9.7±2.5	1830±1753
   	ODVa）	176±42	11.1±2.7	4598±995
   225	未変化体	101±20	7.6±1.6	1471±238
   	ODVa）	322±22	11.7±1.1	8254±547
   a）ベンラファキシン換算 平均値±標準偏差、例数：各用量6例

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性に本剤を1日1回7日間反復経口投与したとき、未変化体及びODVのいずれも反復投与開始3日目には定常状態に到達した¹¹⁾。

   投与量 （mg）	測定物質	Cmax（ng/mL）		AUC0-24h（ng・h/mL）
   		1日目	7日目	1日目	7日目
   75	未変化体	38±20	46±24	485±321	630±403
   	ODVb）	104±20	149±26	1732±272	2697±430
   150	未変化体	108±58	143±90	1521±1021	2186±1680
   	ODVb）	196±64	276±87	3316±1056	5237±1728
   b）ベンラファキシン換算 平均値±標準偏差、例数：各用量6例

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性6例に本剤75mgを空腹時及び食後に単回経口投与し、食事の影響を検討した結果、未変化体及びODVのC_max及びAUCに空腹時投与時と食後投与時の差は認められなかった¹²⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合

   ヒト血漿又は血清を用いて平衡透析法により測定したベンラファキシン及びODVの蛋白結合率は、いずれも約30%であった¹³⁾。

2. 16.3.2 乳汁中移行

   ベンラファキシン（非徐放化製剤）を服薬中（平均投与量244mg/日）の授乳婦6例の定常状態におけるベンラファキシンとODVの乳汁中濃度は血漿中濃度のそれぞれ2.5倍と2.7倍であった⁴⁾（外国人データ）。

健康成人男性9例に¹⁴C標識ベンラファキシン50mg（非徐放化製剤）を単回経口投与したとき、投与後48時間で総放射能の87%が尿中に排泄され、その内訳は未変化体（4.7%）、ODV（29.4%）、ODVのグルクロン酸抱合体（26.4%）、その他の代謝物（26.5%）であった¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者にベンラファキシン（非徐放化製剤）50mgを単回経口投与したとき、未変化体及びODVのAUC_0-∞は腎機能の低下に伴い増大する傾向がみられた¹⁵⁾（外国人データ）。

   対象	例数	測定物質	AUC0-∞ （ng・h/mL）	CL/Fc） （L/h/kg）	CLr （mL/h/kg）
   健康成人	18	未変化体	494±483	2.1±1.4	73±37
   		ODV	2044±880	0.36±0.15	96±36
   軽度腎障害	6	未変化体	458±244	2.1±1.8	36±12
   		ODV	2821±886	0.26±0.07	65±26
   中等度腎障害	5	未変化体	844±839	1.3±0.6	37±16
   		ODV	2047±1045	0.46±0.25	46±17
   c）ODVではCL/F/fm 平均値±標準偏差

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   Child-PughA又はBの肝機能障害患者にベンラファキシン（非徐放化製剤）を単回経口投与したとき、肝機能がより低い集団で未変化体のAUC_0-∞は高い値を示したが、ODVのAUC_0-∞には一定の傾向はみられなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

   対象	例数	投与量 （mg）	測定物質	AUC0-∞ （ng・h/mL）	CL/Fd） （L/h/kg）
   健康成人	20	75	未変化体	769±763	2.25±1.75
   			ODV	2861±1039	0.46±0.53
   Child-PughA	8	37.5	未変化体	1823±1265e）	0.90±0.83
   			ODV	4231±2289e）	0.28±0.09
   Child-PughB	11	37.5	未変化体	2407±1874e）	0.62±0.55
   			ODV	2651±977e）	0.94±2.10
   d）ODVではCL/F/fm e）投与量を75mgとした場合の換算値として表記 平均値±標準偏差

3. 16.6.3 CYP2D6遺伝子多型別の薬物動態

   CYP2D6の遺伝子型より高代謝型（EM）と低代謝型（PM）に分類された健康成人にそれぞれ本剤75mgを空腹時単回経口投与したとき、未変化体とODVの血漿中濃度はCYP2D6表現型の影響を受けることが示唆された¹⁷⁾（外国人データ）。

   CYP2D6表現型	例数	測定物質	Cmax （ng/mL）	t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   EM	7	未変化体	40±14	10.9±2.4	591±246
   		ODV	104±27	13.6±3.2	3078±838
   PM	6	未変化体	99±11	12.7±1.8	2548±451
   		ODV	23±12	14.4±3.6	844±329
   平均値±標準偏差

1. 16.7.1 ハロペリドール

   健康成人25例にベンラファキシン（非徐放化製剤）75mgの1日2回反復経口投与下において、ハロペリドール2mgを併用単回投与し薬物動態を検討した。併用によりハロペリドールのAUCは約70%増加した¹⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 アルプラゾラム

   健康成人16例にベンラファキシン（非徐放化製剤）75mgの1日2回反復経口投与下において、アルプラゾラム2mgを併用単回経口投与し薬物動態を検討した。併用によりベンラファキシンの薬物動態にほとんど影響はみられなかったが、アルプラゾラムのAUCは約30%減少した¹⁹⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 イミプラミン

   デキストロメトルファン（主消失経路はCYP2D6による代謝）及びメフェニトイン（主消失経路はCYP2Cによる代謝）の代謝能が高い健康成人男性27例を2投与群に無作為に割り付け、ベンラファキシン（非徐放化製剤）反復経口投与下において、イミプラミンを併用反復経口投与し薬物動態を検討した。併用によりイミプラミンの薬物動態に影響はみられなかったが、イミプラミンの活性代謝物であるデシプラミンのAUCは35%増加した²⁰⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

   健康成人（CYP2D6高代謝能群［EM］14例、CYP2D6低代謝能群［PM］7例）にケトコナゾール100mgを12時間毎に4回経口投与し、その3回目にベンラファキシン（非徐放化製剤）をEMには50mg、PMには25mgを併用単回投与し薬物動態を検討した。併用により、EMではベンラファキシン及びODVのAUCが平均でそれぞれ21%、23%増加した。PMでは併用によるベンラファキシンのAUC及びC_maxの変化率の範囲は単独投与時と比較して、それぞれ－1.9%～＋206%、－4.8%～+119%であり影響が一貫していなかった²¹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 シメチジン

   健康成人18例にベンラファキシン（非徐放化製剤）50mgを1日3回、シメチジン800mgを1日1回併用反復経口投与し薬物動態を検討した。併用により、ベンラファキシンのAUCは約62%増加したが、ODVには影響を与えず、ベンラファキシンとODVのAUCの合算値としては約13%の増加であった²²⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 メトプロロール

   健康成人18例にベンラファキシン（非徐放化製剤）50mgを1日3回及びメトプロロール100mgを1日1回併用反復経口投与し薬物動態を検討した。併用により、ベンラファキシンの薬物動態にほとんど影響はみられなかったが、メトプロロールのC_maxとAUCはそれぞれ39%と33%増加した²³⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 リスペリドン

   健康成人30例にベンラファキシン（非徐放化製剤）75mgの1日2回反復経口投与下において、リスペリドン1mgを併用単回経口投与し薬物動態を検討した。ベンラファキシンの薬物動態にほとんど影響はみられなかった。併用によりリスペリドンのC_maxは29%増加し、AUCは32%増加したが、リスペリドンの主活性代謝物（9-ヒドロキシリスペリドン）及び総活性体（リスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンの合計）としての影響はわずかであった²⁴⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 インジナビル

   健康成人9例にベンラファキシン（非徐放化製剤）50mgの1日3回反復経口投与下において、インジナビル800mgを併用単回経口投与し薬物動態を検討した。併用によりベンラファキシンの薬物動態にほとんど影響はみられなかったが、インジナビルのC_maxは36%減少し、AUCは28%減少した。しかし、健康成人12例に本剤75mgを1日1回反復経口投与下において、インジナビル800mgを併用単回経口投与したときの薬物動態に関する報告では、ベンラファキシン及びインジナビルの薬物動態にほとんど影響はみられなかった^25),26)（外国人データ）。

9. 16.7.9 リチウム

   健康成人12例にベンラファキシン（非徐放化製剤）50mgを1日3回7日間経口投与後、リチウム600mgを併用単回経口投与し薬物動態を検討した。併用により、リチウムの薬物動態には、ほとんど影響はみられなかった²⁷⁾（外国人データ）。

10. 16.7.10 カルバマゼピン

    健康成人16例にカルバマゼピン200mgを1日2回単独反復経口投与あるいはベンラファキシン（非徐放化製剤）50mgを1日3回併用反復経口投与し薬物動態を検討した。ベンラファキシンとカルバマゼピンの薬物動態にほとんど影響はみられなかった²⁸⁾（外国人データ）。

11. 16.7.11 ジアゼパム

    健康成人男性18例にベンラファキシン（非徐放化製剤）50mgを1日3回反復経口投与後、ジアゼパム10mgを併用単回経口投与し薬物動態を検討した。併用により、ベンラファキシンとジアゼパムの薬物動態にほとんど影響はみられなかった²⁹⁾（外国人データ）。

12. 16.7.12 トルブタミド

    健康成人12例にベンラファキシン（非徐放化製剤）37.5mg又は75mgを1日2回反復経口投与後、トルブタミド500mgを併用単回経口投与し薬物動態を検討した。併用により、ベンラファキシン及びトルブタミドの薬物動態にほとんど影響はみられなかった³⁰⁾（外国人データ）。

承認時における臨床試験成績の概要は以下のとおりであった。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（プラセボ対照試験）

   うつ病・うつ状態の患者を対象として、本剤（75mg又は75～225mg）又はプラセボを8週間投与した結果、主要評価項目であるハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D₁₇）合計点の最終評価時におけるベースラインからの平均変化量は下表のとおりであり、本剤（75mg）のプラセボに対する優越性が示された⁹⁾。

   HAM-D₁₇合計点の要約とプラセボ群との比較結果

   投与群	例数	HAM-D17合計点の平均値 （標準偏差）			プラセボ群との対比較a）
   		ベース ライン	最終 評価時	ベース ライン からの 変化量	群間差 ［95%信頼区間］	p値
   プラセボ群	184	22.4 （4.10）	13.2 （6.73）	-9.2 （6.78）	－	－
   75mg/日群	174	22.6 （4.05）	11.8 （7.20）	-10.8 （7.26）	1.50 ［0.14, 2.87］	0.031
   75～225mg /日群	177	22.3 （4.00）	12.0 （6.69）	-10.3 （6.55）	1.12 ［-0.24, 2.48］	0.106
   a）治療群を因子、ベースラインのHAM-D17合計点を共変量とした共分散分析モデル

   有害事象発現頻度はプラセボ群で67.2%（123/183例）、75 mg/日群で75.3%（131/174例）、75～225 mg/日群で81.7%（147/180例）であった。主な有害事象は、悪心（13.1%、22.4%、29.4%）、鼻咽頭炎（22.4%、20.1%、17.8%）、傾眠（8.2%、12.1%、17.2%）、頭痛（7.7%、9.2%、10.0%）、口渇（7.7%、6.3%、10.0%）であった。

2. 17.1.2 長期継続投与試験

   国内第Ⅲ相試験（プラセボ対照試験）を完了した患者（50例）を対象として、本剤（75～225mg）を最大44週間投与した結果、治療を継続できた患者では長期間にわたり抗うつ効果が維持された³¹⁾。

   HAM-D₁₇合計点の要約（平均値（標準偏差））

   評価時期	例数	HAM-D17合計点	ベースラインからの変化量
   ベースライン	50	12.0（6.10）	－
   8週	48	8.4（4.59）	-3.88（4.61）
   24週	44	6.8（5.46）	-5.68（5.08）
   44週	40	5.7（6.00）	-7.08（5.98）

   有害事象は49/50例に認められ、主な事象は、鼻咽頭炎、頭痛、浮動性めまい、傾眠、便秘、悪心及び血圧上昇であった。

3. 17.1.3 長期継続投与試験

   国内第Ⅲ相試験（ミルナシプラン対照比較試験）を完了した患者（247例）を対象として、本剤（75～150mg）を最大52週間投与した結果、治療を継続できた患者では長期間にわたり抗うつ効果が維持された³¹⁾。

   HAM-D₁₇合計点の要約（平均値（標準偏差））

   評価時期	例数	HAM-D17合計点	ベースラインからの変化量
   ベースライン	247	10.0（6.09）	－
   8週	238	7.4（5.79）	-2.60（5.56）
   26週	201	6.7（5.65）	-3.44（5.64）
   52週	167	5.0（4.98）	-5.40（5.54）

   有害事象発現頻度は98.4%（243/247例）であった。主な事象は、鼻咽頭炎（66.0%）、悪心（48.6%）、傾眠（48.2%）、浮動性めまい（40.9%）、不眠症（40.9%）、頭痛（38.9%）であった。

1. 18.1.1 本薬及び活性代謝物であるO-脱メチルベンラファキシン（ODV）はin vitroにおいてラット脳シナプトソーム分画におけるセロトニン及びノルアドレナリンの取り込み阻害作用を示し、ドパミンの取り込みに対し弱い阻害作用を示した³²⁾。in vivoにおいてもセロトニン及びノルアドレナリンの取り込み阻害作用を示した³³⁾。
2. 18.1.2 ラット前頭葉皮質における細胞外セロトニン及びノルアドレナリンの濃度を共に増加させたが、セロトニンの増加は一過性かつ軽度であった³³⁾。

1. 18.2.1 マウス尾懸垂試験において無動時間を短縮した³⁴⁾。
2. 18.2.2 マウス強制水泳試験において無動時間を短縮した³⁵⁾。
3. 18.2.3 ラット学習性無力モデルにおいて回避学習改善効果を示した³⁶⁾。
4. 18.2.4 ラット居住者・侵入者モデルにおいて抗うつ薬様作用を示した³⁷⁾。