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1. 9.1.1 消化性潰瘍又はその既往歴のある患者

   消化性潰瘍を悪化又は再発するおそれがある。

2. 9.1.2 嚥下困難を合併する等、誤嚥を起こすおそれのある患者

   投与する際には十分注意すること。誤嚥による窒息の危険性がある。

1. 9.2.1 透析中の患者

   本剤投与の可否を慎重に検討するとともに、投与する場合には定期的に患者の状態を観察しながら用量を調節すること。血液透析中患者において、血漿中システアミンのAUCが21-66%低下したとの報告がある³⁾（外国人データ）。また、副作用の発現が増加する傾向がある。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、これらの患者に投与する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明すること。動物実験（ラット）において、ヒトの臨床用量を下回る用量で催奇形性（口蓋裂、脊柱後弯、心室中隔欠損、小頭症、外脳症）を含む胎児毒性が認められている。また、動物試験（ラット）において、2.25g/m²の用量（推奨維持用量の1.7倍）で受胎能の低下が報告されている^4),5)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）でシステアミンを投与された母動物に哺育された児動物に離乳時生存率の低下が報告されている⁵⁾。

誤嚥の危険性がある小児に投与する際には十分注意すること。誤嚥による窒息の危険性がある。

1. 9.8.1 誤嚥の危険性がある高齢者に投与する際には十分注意すること。誤嚥による窒息の危険性がある。
2. 9.8.2 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（頻度不明）
2. 11.1.2 良性頭蓋内圧亢進（偽性脳腫瘍）、視神経乳頭浮腫（頻度不明）

   頭痛、悪心・嘔吐、一過性視力障害や複視等の症状が認められた場合には減量又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。また、無症状のことがあるので定期的な眼科の診察を行うなど注意すること。

3. 11.1.3 エーラース・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos症候群）様の症状（頻度不明）

   ,,

4. 11.1.4 痙攣、脳症（頻度不明）

5. 11.1.5 消化性潰瘍、消化管出血（頻度不明）

6. 11.1.6 間質性腎炎（頻度不明）

   腎不全を伴う尿細管間質性腎炎があらわれることがある。

1. 14.1.1 酸性の飲料水（オレンジジュース等）は、カプセルの内容物との混合性が悪い場合や、凝固することがあるので避けるよう指導すること。
2. 14.1.2 本剤の100カプセル容器のふたはチャイルドロックを施しているため、ふたを強く押しながらねじって開封すること。

1. 15.2.1 ラットを用いた反復投与生殖発生毒性試験では、システアミンは1日75mg/kg（体重）の経口投与（1日0.45g/m²（体表面積）：体表面積当たりのヒトでの推奨用量の0.4倍）で受胎能及び繁殖成績に影響を及ぼさなかった⁶⁾。
2. 15.2.2 動物実験（ラット）で生後1～6日にシステアミン200mg/kg/日を皮下投与された動物に白内障が認められた⁷⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性6例に、ニシスタゴンカプセル150mgを7カプセル（システアミンとして1,050mg）^注1) 絶食時に単回経口投与した場合の血漿中システアミン濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁸⁾ 。

   

   Cmax（μg/mL）	AUC0-24h（μg・h/mL）	Tmax（h）	T1/2（h）
   4.83±0.57	14.08±1.59	0.92±0.56	4.90±0.65
   （mean±sd、n=6）

   注1) 承認最大用量は1日1.95g/m²（体表面積）である。

2. 16.1.2 反復投与

   国内腎性シスチン症患者（1例）に本剤1,200～1,800mg/日、分4を投与したとき、投与12週目及び投与20週目の血漿中システアミンの薬物動態パラメータ及び血漿中システアミン濃度、白血球中シスチン濃度の推移は以下のとおりであった⁸⁾ 。

   血漿中システアミンの薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-6h （μg・h/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）	CL/F （mL/min）	Vss （L）
   投与12週時 （本剤1,600mg/日、分4）	3.71	8.03	1.00	1.64	830.3	100.9
   投与20週時 （本剤1,800mg/日、分4）	3.44	10.68	1.50	1.55	702.1	106.6

   血漿中システアミン濃度及び白血球中シスチン濃度の推移

   測定時期		血漿中システアミン濃度 （μg/mL）	白血球中シスチン濃度 （nmol/1/2cystine/mg protein）
   投与12週時 （本剤1,600mg/日、分4）	投与前	1.16	13.9
   	投与0.5時間後	1.10	-
   	投与1時間後	3.71	2.07
   	投与1.5時間後	2.84	-
   	投与2時間後	2.05	3.10
   	投与3時間後	0.89	1.44
   	投与6時間後	0.40	9.40
   投与20週時 （本剤1,800mg/日、分4）	投与前	0.89	1.30
   	投与0.5時間後	0.66	-
   	投与1時間後	1.11	1.27
   	投与1.5時間後	3.44	-
   	投与2時間後	2.98	1.01
   	投与3時間後	2.41	0.61
   	投与6時間後	0.54	1.45

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（8例）に本剤500mgを絶食下、高脂肪食摂取後又は高蛋白食摂取後に経口投与したときの血漿中システアミンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾ （外国人データ）。

   本剤500mgを絶食下及び食後投与した時の薬物動態パラメータ

   投与条件＼血漿中濃度	Cmax （μg/mL）	AUC∞ （μg・h/mL）
   絶食時投与	26.3±3.5	3,618±372
   高脂肪食摂取後	22.4±5.6	2,799±405
   高蛋白食摂取後	17.2±2.6	2,457±353
   （mean±sd、n=8）

健康成人男性（in vitro）における本薬（2.5μg/mL）の血漿蛋白結合率（平衡透析法、平均値±標準偏差）は54.1±1.5%であった。小児腎性シスチン症患者（in vivo）における本薬の血漿蛋白結合率（平衡透析法、平均値±標準偏差）は、本剤投与1.5及び6時間後において53.1±3.6及び51.1±4.5%であった。本薬の主な結合蛋白はアルブミンであった⁹⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   国内腎性シスチン症患者6例を対象に、本剤を32週間経口投与した時の白血球中シスチン濃度（主要評価項目）及びクレアチニンクリアランス（副次的評価項目）の推移は以下のとおりであった。いずれも治験薬以外のシステアミンによる治療を受けていた患者であった⁸⁾ 。

   性別			男性	男性	男性	女性	女性	男性
   年齢（歳）			34	33	26	15	13	16
   体重（kg）			45.3	42.1	33.0	31.0	16.7	40.7
   体表面積（m2）			1.37	1.32	1.14	1.03	0.72	1.32
   腎移植の有無			有	有	有	有	無（透析併用）	無
   用法・用量（mg/日、分4）			800～1,800	800～1,800	1,200～1,800	200～1,400	200～800	1,200～2,400
   白血球中シスチン濃度（nmol/1/2cystine/mg protein）	治験薬投与開始前（-1週）		8.61	22.4	8.54	3.03	算出不能	4.93
   	治験薬投与開始後	2週	3.25	24.6	2.15	算出不能	算出不能	1.07
   		4週	3.61	5.18	31.8	17.1	27.4	1.62
   		6週	2.54	5.89	1.37	9.66	9.37	0.439
   		8週	5.88	4.22	7.38	6.52	6.63	0.379
   		10週	8.46	-	5.54	10.3	6.21	0.808
   		12週	6.76	-	13.9	7.10	12.6	0.652
   		18週	-	10.8	-	-	-	-
   		20週	4.28	-	1.30	1.08	0.757	0.952
   		24週	-	4.76	-	-	-	-
   		28週	7.37	13.2	1.82	7.74	23.9	0.490
   クレアチニンクリアランス（mL/min）	治験薬投与開始前（-2週）		50.144	19.675	44.658	86.314	4.400	16.454
   	治験薬投与開始後	4週	48.342	17.192	40.696	81.566	4.247	15.079
   		8週	49.561	17.303	41.999	78.704	3.667	17.434
   		12週	51.128	-	41.646	77.668	3.844	17.790
   		20週	51.255	17.360	40.111	70.740	3.908	15.931
   		24週	-	15.639	-	-	-	-
   		28週	56.903	13.241	46.327	77.668	4.998	16.978
   -：欠測

   6例中4例（66.7%）22件に副作用が認められた。認められた副作用は嘔吐、γ-GTP上昇（各2例［33.3%］）、頭痛、口腔咽頭痛、腹部不快感、悪心、発熱、口腔カンジダ症、ALP増加、ALT増加、AST増加、食欲減退、不眠、慢性腎不全（各1例［16.7%］）であった⁸⁾ 。

腎性シスチン症では、シスチン輸送を担うシスチノシン遺伝子の変異により、ライソゾーム内にシスチンが蓄積することにより、各種臓器障害が生じる¹⁰⁾ 。
システアミンは、ライソゾームに蓄積するシスチンと反応し、システイン-システアミン混合ジスルフィド及びシステインを生成し（ジスルフィド交換反応）、細胞内のシスチン濃度を低下させる^11),12) 。