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1. 9.1.1 第8脳神経障害のある患者や第8脳神経障害が疑われる患者又は発現する可能性が高い患者

   聴覚検査を実施することが望ましい。第8脳神経障害が発現又は増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 パーキンソン病や重症筋無力症等の神経筋障害のある患者又はこれらの障害が疑われる患者

   アミノグリコシド系抗生物質製剤の神経筋機能に対するクラーレ様の作用により、筋力低下が増悪することがある。

3. 9.1.3 気管支拡張薬等の吸入及び肺理学療法を必要とする患者

   本剤の呼吸器における作用を確実にするために、これらの治療を行った後に本剤を投与することが望ましい。

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者又は腎機能障害が疑われる患者

   高い血中濃度が持続し、腎障害が悪化するおそれがあり、また、第8脳神経障害等の副作用が強くあらわれるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊婦に投与すると新生児に第8脳神経障害があらわれるおそれがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。注射剤において、乳汁中へ移行することが報告されている。

6歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 急性腎障害（頻度不明）

   急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。症状が認められた場合には、血中濃度が2μg/mL以下に低下するまで本剤の投与を中止すること。

2. 11.1.2 第8脳神経障害（頻度不明）

   眩暈、耳鳴、難聴等の第8脳神経障害があらわれることがある。症状が認められた場合には、血中濃度が2μg/mL以下に低下するまで本剤の投与を中止すること。

1. 14.1.1 アンプルを使用直前に開封し、1回で使い切ること。開封後のアンプルを保管して再利用しないこと。
2. 14.1.2 座位もしくは直立の姿勢で、ネブライザーのマウスピースを歯でくわえて舌の上に置き、通常呼吸をしている状態で吸入する。
3. 14.1.3 1アンプル全量を、PARI LCプラスネブライザーに移し、コンプレッサーを用いて約15分間かけて吸入する。
4. 14.1.4 本剤の希釈又は他剤との混合は避けること。

ラットに連日長期間吸入投与した試験において、呼吸器系に本薬の刺激性に起因すると考えられる軽度の変性、炎症又は過形成がみられた。より長期間投与したラットの試験では、低用量から過形成の発現が確認された。

1. 16.1.1 単回投与

   嚢胞性線維症患者20例に本剤300mgを単回噴霧吸入投与したとき、肺からのトブラマイシンの吸収は速やかで、血清中のトブラマイシンは投与開始後1時間で最高濃度を示した。平均消失半減期は3時間であった^1),2)（外国人のデータ）。

   

   単回噴霧吸入投与時の血清中薬物動態パラメータ

   Cmax（μg/mL）	Tmax（h）	AUC0-12h（μg・h/mL）	AUCinf（μg・h/mL）	T1/2（h）
   1.04±0.58	※1（0.5～2）	4.8±2.5	5.3±2.6	3.0±0.8
   平均値±標準偏差、n=20　※：中央値（最小値～最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   嚢胞性線維症患者に本剤300mg1日2回、4週間反復噴霧吸入投与したのち4週間休薬を1サイクルとし、3回繰り返したとき、初回噴霧吸入投与後1時間の血清中トブラマイシン濃度の平均値（n=257）は0.95μg/mL（範囲：定量下限値（0.18μg/mL）未満～3.62μg/mL）であった。また、最終噴霧吸入投与後1時間の血清中トブラマイシン濃度の平均値（n=222）は1.05μg/mL（範囲：定量下限値未満～3.41μg/mL）であった³⁾（外国人のデータ）。

1. 16.2.1 吸入投与

   トブラマイシンは陽イオン性の極性分子であり、上皮細胞膜の透過性は低い。トブラマイシンを経口投与した場合、ほとんど吸収されないため、本剤を噴霧吸入投与したときの全身暴露は経肺吸収に由来すると考えられる²⁾。本剤を噴霧吸入投与したときのバイオアベイラビリティは、ネブライザーの性能や気道の状態により異なることがある³⁾（外国人のデータ）。

2. 16.2.2 喀痰中濃度
   1. (1) 単回投与

      嚢胞性線維症患者20例に本剤300mgを単回噴霧吸入投与したとき、喀痰中のトブラマイシンは投与開始後0.5時間（最初の採取時点）で最高濃度を示した。喀痰中からの平均消失半減期は1.7時間であった²⁾（外国人のデータ）。

      

      単回噴霧吸入投与時の喀痰中薬物動態パラメータ

      Cmax（μg/g）	Tmax（h）	AUC0-12h（μg・h/g）	AUCinf（μg・h/g）	T1/2（h）
      737±1,028	※0.5（0.5～2）	974±1,143	1,302±1,127	1.7±1.6
      平均値±標準偏差、n=14～20　※：中央値（最小値～最大値）

   2. (2) 反復投与

      嚢胞性線維症患者に本剤300mg1日2回、4週間反復噴霧吸入投与したのち4週間休薬を1サイクルとし、3回繰り返したとき、初回噴霧吸入投与後10分の喀痰中トブラマイシン濃度の平均値（n=240）は1,237μg/g（範囲：35～7,414μg/g）であった。最終噴霧吸入投与後10分の喀痰中トブラマイシン濃度の平均値（n=201）は1,154μg/g（範囲：定量下限値（20μg/g）未満～8,085μg/g）であった。喀痰中トブラマイシン濃度のばらつきは大きかった³⁾（外国人のデータ）。

本剤を噴霧吸入投与したとき、トブラマイシンは多く気道に留まる³⁾。
トブラマイシンは血清蛋白とほとんど結合しない⁴⁾（外国人のデータ）。

トブラマイシンは代謝を受けない⁵⁾。

体内に吸収されたトブラマイシンは、主に糸球体濾過により未変化体として尿中に排泄される^6),7)。

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験
   1. (1) プラセボ対照二重盲検比較試験として緑膿菌が検出された嚢胞性線維症患者223例（トブラマイシン群109例/プラセボ群114例）を対象に、トブラマイシン300mgあるいはプラセボを1日2回吸入28日間継続投与し28日間休薬する投薬サイクルを3サイクル（計24週）行った結果、トブラマイシン群では、予測正常値に対する努力性呼出1秒量の割合（%FEV₁）が3サイクル目の投薬終了時（20週）に投与前値から12.0%（96例）と増加を示したのに対し、プラセボ群では-0.5%（98例）の変化であり、トブラマイシン吸入による呼吸機能の改善が認められた。また、3サイクル目の投薬終了時（20週）の喀痰中緑膿菌コロニー形成単位（Log₁₀CFU）は、トブラマイシン群では投与前値から-0.87（71例）と減少したのに対し、プラセボ群では0.30（67例）と増加を示しており、トブラマイシン群でCFUの減少が認められた。
      有害事象発現頻度は100.0％（109/109例）であった。主な有害事象は、咳嗽102例（93.6%）、鼻炎80例（73.4%）、喀痰増加61例（56.0%）、咽頭炎50例（45.9%）、呼吸困難47例（43.1%）であった⁸⁾。
   2. (2) プラセボ対照二重盲検比較試験として緑膿菌が検出された嚢胞性線維症患者297例（トブラマイシン群149例/プラセボ群148例）を対象に、トブラマイシン300mgあるいはプラセボを1日2回吸入28日間継続投与し28日間休薬する投薬サイクルを3サイクル（計24週）行った結果、トブラマイシン群では、予測正常値に対する努力性呼出1秒量の割合（%FEV₁）が3サイクル目の投薬終了時（20週）に投与前値から8.7%（135例）と増加を示したのに対し、プラセボ群では-2.7%（133例）の変化であり、トブラマイシン吸入による呼吸機能の改善が認められた。また、3サイクル目の投薬終了時（20週）の喀痰中緑膿菌コロニー形成単位（Log₁₀CFU）は、トブラマイシン群では投与前値から-0.62（90例）と減少したのに対し、プラセボ群では0.37（91例）と増加を示しており、トブラマイシン群でCFUの減少が認められた。
      有害事象発現頻度は100.0％（149/149例）であった。主な有害事象は、咳嗽131例（87.9%）、鼻炎95例（63.8%）、喀痰増加95例（63.8%）、無力症72例（48.3%）、呼吸困難70例（47.0%）であった⁹⁾。
      
      

      

      

トブラマイシンは、細菌の蛋白合成を阻害することにより抗菌作用を発揮し、その作用は殺菌的である¹⁰⁾。

トブラマイシンは、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し幅広いin vitro抗菌活性を示す⁶⁾。