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1. 呼吸抑制（0.1％未満），炭酸ガスナルコーシス（頻度不明）：呼吸抑制があらわれることがある。また，呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合，炭酸ガスナルコーシスを起こすことがあるので，このような場合には気道を確保し，換気を図るなど適切な処置を行うこと。

2. 依存性：連用により薬物依存（0.1％未満）を生じることがあるので，観察を十分に行い，用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また，連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により，痙攣発作（0.1％未満），譫妄，振戦，不眠，不安，幻覚，妄想等の離脱症状（0.1〜5％未満）があらわれることがあるので，投与を中止する場合には，徐々に減量するなど慎重に行うこと。

3. 刺激興奮，錯乱（頻度不明）：刺激興奮，錯乱等があらわれることがある。

4. 一過性前向性健忘，もうろう状態（頻度不明）：一過性前向性健忘，また，もうろう状態があらわれることがあるので，本剤を投与する場合には少量から開始するなど，慎重に行うこと。なお，十分に覚醒しないまま，車の運転，食事等を行い，その出来事を記憶していないとの報告がある。異常が認められた場合には投与を中止すること。

その他の副作用

過敏症^注1

0.1％未満 

発疹等

精神神経系

0.1〜2％ 

眠気，ふらつき，頭重感，めまい，頭痛

精神神経系

0.1％未満 

頭がぼんやりする，ろれつがまわらない，いらいら感，妄想，興奮，ムズムズ感

肝臓

0.1〜2％ 

ALT（GPT）上昇，AST（GOT）上昇

肝臓

0.1％未満 

Al-P上昇，LDH上昇

循環器

0.1％未満 

動悸，不整脈

消化器

0.1〜2％ 

口渇，食欲不振，悪心・嘔吐

消化器

0.1％未満 

下痢，便秘

骨格筋

0.1〜2％ 

倦怠感等の筋緊張低下症状

その他

0.1％未満 

むくみ，発汗，前胸部痛

その他

頻度不明 

覚醒遅延傾向
（麻酔前投薬として用いた場合）

注1：症状があらわれた場合には投与を中止すること。

高齢者への投与

高齢者では，運動失調等の副作用が発現しやすいので少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦（3ヵ月以内）又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受けた患者の中に，奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。］

2. 妊娠後期の婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難，嘔吐，活動低下，筋緊張低下，過緊張，嗜眠，傾眠，呼吸抑制・無呼吸，チアノーゼ，易刺激性，神経過敏，振戦，低体温，頻脈等を起こすことが報告されている。なお，これらの症状は，離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また，ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。]

3. 分娩前に連用した場合，出産後新生児に離脱症状があらわれることが，ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

4. 授乳婦への投与は避けることが望ましいが，やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。［ヒト母乳中へ移行し，新生児に嗜眠，体重減少等を起こすことが他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）で報告されており，また黄疸を増強する可能性がある。本剤による動物試験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている²⁾。］

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］

過量投与

本剤の過量投与が明白又は疑われた場合の処置としてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与する場合には，使用前にフルマゼニルの使用上の注意（禁忌，慎重投与，相互作用等）を必ず読むこと。

適用上の注意

薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）

その他の注意

投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で，新たに本剤を投与する場合，本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化，遅延するおそれがある。

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回投与

健康成人男性4例にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mgを空腹時経口投与したとき，血漿中に未変化体は認められず，4種の活性代謝物（「3．代謝」の項参照）が認められた。活性代謝物の血漿中濃度を図1に，総活性代謝物のパラメータを表1に示す³⁾。

表1 薬物動態パラメータ参照

(2) 腎不全患者における血漿中濃度

健康成人男性4例にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mgを投与した群と腎不全患者5例にリルマザホン塩酸塩水和物錠1mgを投与した群の，血漿中濃度シミュレーションはほぼ同等であった⁴⁾。

(3) 反復投与

健康成人男性にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mg反復投与（22日間）後の血漿中活性代謝物濃度は，初回投与後の測定値より求めた薬物動態パラメータから予測された血漿中濃度とほぼ等しく，反復投与による薬物動態の変動は認められなかった。活性代謝物のうち，最も遅く生成するM-3の血漿中濃度は投与後3日目に定常状態となり，投与中止後3日目には消失した³⁾。

(4) 食事の影響

健康成人男性にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mgを食後あるいは空腹時投与後，各代謝物の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータについて分散分析を行った結果，両群間に有意差は認められなかったことから，食事によって代謝物の血漿中濃度は変動しないことが明らかとなった³⁾。

2. 分布

（参考）
ラットに¹⁴C-標識リルマザホン塩酸塩水和物を3mg/kg単回経口投与したとき，血漿中濃度は投与2時間後に，肝臓中濃度は投与30分後に最高値を示し血漿中濃度の24倍となった。また，他の臓器（消化管以外）は投与1時間後に最高値を示し，その後徐々に減少した。排泄に関与する肝臓・腎臓・腸管を除く他の臓器は，いずれも血漿中濃度とほぼ等しい動きを示し，投与72時間後以降は検出限界以下となった⁵⁾。

3. 代謝

リルマザホン塩酸塩水和物は，アミノペプチダーゼによって脱グリシンを受け閉環後，順次M-1，M-2，M-A，M-3活性代謝物に変換する⁶⁾。M-1からM-2，M-2からM-Aへの変換にはCYP 3A4が関与する⁷⁾。各活性代謝物はカルボキシエステラーゼによりM-4へ代謝される。

4. 排泄

リルマザホン塩酸塩水和物は主にM-4となって尿中に排泄される。2mg錠を単回投与後及び22日間反復投与後の24時間までのM-4の尿中排泄率は，それぞれ62.3％，61.5％であった³⁾。

5. その他

血漿蛋白結合率
M-1：79.3％，M-2：81.2％，M-A：76.8％，M-3：80.8％，M-4：88.9％である³⁾。

薬物動態の表

表1 薬物動態パラメータ

投与量 (mg)	n	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-∞ (ng・hr/mL)	T1/2 (hr)
2	4	7.6±2.5	3.0±0.0	122.8±42.0	10.5±2.6

（測定法：HPLC）（mean±S.D.）

臨床成績

1. 不眠症

承認時における一般臨床試験での有効性評価対象例は224例であり，有効率は59.8％（134例）であった。
また，長期臨床試験⁸⁾での最終有効率は65.3％（32例/49例）で安定した効果の持続が認められた。
ニトラゼパムを対照薬とし，精神科領域⁹⁾及び心療内科領域¹⁰⁾での不眠症を対象とした二重盲検比較試験において，本剤の有用性が確認された。

2. 麻酔前投薬

ニトラゼパムを対照薬とし，手術前夜及び麻酔前投薬を対象とした二重盲検比較試験において，本剤の有用性が確認された¹¹⁾。

薬効薬理

1. 薬理作用

(1) 睡眠導入作用：アカゲザルの睡眠−覚醒パターンに及ぼす影響

リルマザホン塩酸塩水和物0.3〜1mg/kgでは徐波深睡眠（SWDS)に至る時間が著しく短縮し，用量依存的にSWDSの増加と安定した持続が得られた。また，4種の代謝物の効力はM-1＞M-2＞M-A＝M-3であった。（「薬物動態」の項参照）

(2) 筋弛緩作用：マウスの懸垂，回転棒，傾斜板試験におけるED₅₀の比較を表2に示す。

表2 各種睡眠誘導剤の筋弛緩作用参照

(3) 誘発睡眠：健康成人の計量ポリグラフィー

リルマザホン塩酸塩水和物錠の徐波睡眠量（stage3＋4）はニトラゼパムより多く，本剤の誘発睡眠の用量−作用曲線は0.5〜4mgで線形性を示した。

(4) 終夜睡眠ポリグラフィー：健康成人の中期睡眠検査室試験

リルマザホン塩酸塩水和物錠1及び2mgの経口投与で，入眠潜時の短縮，全睡眠時間の延長が認められ，反復投与しても，REM睡眠への影響は極めて少なく，投与を中止してもREM睡眠の反跳はみられなかった。

2. 作用機序

後部視床下部の抑制を介して大脳辺縁系の活動を低下させることにより，鎮静−催眠作用を発揮するものと考えられる。

薬効薬理の表

表2 各種睡眠誘導剤の筋弛緩作用

薬剤＼薬理作用	筋弛緩作用（マウス：ED50，mg/kg） 懸垂法	筋弛緩作用（マウス：ED50，mg/kg） 回転棒法	筋弛緩作用（マウス：ED50，mg/kg） 傾斜板法
リルマザホン塩酸塩水和物	185.9	236.9	142.6
ジアゼパム	6.3	17.7	6.9
ニトラゼパム	1.5	5.3	0.8
エスタゾラム	6.4	17.7	5.9
トリアゾラム	0.7	2.8	0.9
フルラゼパム	23.3	114.4	15.1

ED₅₀：50％有効量

有効成分に関する理化学的知見