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1. 9.1.1 虚弱者

   連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を投与された患者が心室中隔欠損、心房中隔欠損等を有する児を出産したとの報告があり、動物実験（マウス、ラット、イヌ、サル）で流産、催奇形作用（口蓋裂、心室中隔欠損等）が報告されている。また、妊娠中に本剤を投与された患者の児に呼吸障害があらわれたとの報告がある。

授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 1歳未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 発汗減少があらわれることがある。小児での報告が多い。,

1. 9.8.1 少量から投与を開始するなど用量に留意すること。生理機能（肝機能、腎機能）が低下していることが多い。
2. 9.8.2 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがある。

1. 11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）

   発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

3. 11.1.3 再生不良性貧血、無顆粒球症、赤芽球癆（いずれも頻度不明）、血小板減少（1%未満）

4. 11.1.4 急性腎障害（頻度不明）
5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

8. 11.1.8 腎・尿路結石（頻度不明）

   腎疝痛、排尿痛、血尿、結晶尿、頻尿、残尿感、乏尿等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 発汗減少に伴う熱中症（頻度不明）

   発汗減少があらわれ、体温が上昇し、熱中症をきたすことがある。発汗減少、体温上昇、顔面潮紅、意識障害等がみられた場合には、減量又は中止し、体冷却など適切な処置を行うこと。,

10. 11.1.10 悪性症候群（頻度不明）

    投与中又は投与中止後に悪性症候群があらわれることがある。発熱、意識障害、無動無言、高度の筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗、血清CKの上昇等があらわれた場合には、体冷却、水分補給等の全身管理、及び再投与後に漸減するなど適切な処置を行うこと。なお、本症発症時には、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

11. 11.1.11 幻覚、妄想、錯乱、せん妄等の精神症状（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 ゾニサミド製剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 血清免疫グロブリン（IgA、IgG等）の異常があらわれることがある。
3. 15.1.3 海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群:0.43%、プラセボ群:0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間:0.6～3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。なお、海外臨床試験における本剤の自殺念慮及び自殺企図の発現率は0.45%であり、プラセボ群では0.23%であった。
4. 15.1.4 パーキンソン病患者（承認外効能・効果）を対象とした国内臨床試験において、ゾニサミド製剤を投与された患者での自殺又は自殺関連行為の発現割合は0.24%（2/842例）であった。

1. 16.1.1 単回投与

   （健康成人男性3 例、200mg 1 回経口投与後の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ）¹⁾

   Tmax（hr）	Cmax（μg/mL）	T1/2（hr）
   5.3±1.3	2.9±0.3	62.9±1.4
   平均値±標準誤差

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   ゾニサミド錠100mg「アメル」及びゾニサミド散20％「アメル」と各標準製剤について、下記のとおりクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

   	標準製剤	試験投与量
   ゾニサミド錠100mg「アメル」	エクセグラン錠100mg	それぞれ1錠（ゾニサミドとして100mg）
   ゾニサミド散20％「アメル」	エクセグラン散20％	それぞれ0.5g（ゾニサミドとして100mg）

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→72） （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   ゾニサミド錠100mg「アメル」	45.73±9.57	0.92±0.12	2.83±2.14	93.58±47.97
   エクセグラン錠100mg	48.09±5.66	0.92±0.13	2.67±1.03	96.40±48.92
   （Mean±S.D.，n＝6）

   

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→72） （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   ゾニサミド散20％「アメル」	44.38±4.18	0.85±0.09	3.50±1.76	76.75±17.37
   エクセグラン散20％	42.17±4.41	0.83±0.07	3.33±1.03	93.28±31.78
   （Mean±S.D.，n＝6）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   48.6%（in vitro、ヒト血清、限外ろ過法）³⁾。

1. 16.4.1 主な代謝産物及び代謝経路

   ゾニサミドは主として肝臓で代謝され、イソキサゾール環開裂体を生成した後、グルクロン酸抱合等を受ける¹⁾。

2. 16.4.2 代謝酵素

   主としてCYP3A⁴⁾

1. 16.5.1 排泄経路

   主として尿中⁵⁾

2. 16.5.2 排泄率

   経口投与後2週間における尿中排泄率は、未変化体として28.9～47.8%、主代謝物(イソキサゾール環開裂体のグルクロン酸抱合体)として12.4～18.7%であった。これらは投与量の47.6～60.2%であった¹⁾（健康成人、200mg 1 回、200mg/日又は400mg/日2日間投与）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態

   （空腹時300mg 1 回経口投与）（外国人データ）⁶⁾

   クレアチニンクリアランス （mL/min）	Tmax （hr）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hr）	CLr （mL/min）	Ae （%）
   >60	3.3	3.64	58	3.42	16.8
   20～60	4.3	3.73	58	2.50	11.9
   <20	2.9	4.08	63	2.23	13.3
   CLr：腎クリアランス Ae：尿中排泄率（投与後8日間までに尿中に排泄されたゾニサミドの用量に対する百分率）

   腎クリアランス及び尿中排泄率で正常腎機能患者との間に差が認められた。

1. 16.8.1 有効血中濃度

   てんかんの重症度や症例によって違いはあるが、一般に20μg/mL前後が目安として示されている⁷⁾。

ゾニサミドの作用機序については、まだ完全に解明されてはいないが、発作活動の伝播過程の遮断、てんかん原性焦点の抑制等が示唆されている^8),9)。

最大電撃けいれん（マウス、ラット、ウサギ、イヌ）及びペンテトラゾール誘発けいれん（マウス）の強直性伸展相をフェニトインやカルバマゼピンと同様に選択的に抑制する^8),10)。

電気刺激誘発皮質限局けいれんや抱合エストロゲン皮質適用による棘徐波結合等のけいれん脳波に対して強い抑制作用を示す^9),11)（ネコ）。また、タングステン酸ゲル皮質適用（ラット）や皮質凍結（ネコ）による棘波活性及び二次性全般けいれんに対して強い抑制作用を示す⁹⁾。

皮質又は海馬の反復電気刺激によるキンドリング形成後のけいれん脳波に対して抑制作用を示す¹²⁾（ラット）。