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1. 9.1.1 コカイン中毒の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。コカインは神経終末においてカテコールアミンの再取り込みを阻害するため、本剤の作用が増強するおそれがある。

2. 9.1.2 心室性頻拍のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 高血圧の患者

   高血圧を悪化させることがある。

4. 9.1.4 動脈硬化症の患者

   過度の昇圧反応が起こるおそれがある。

5. 9.1.5 甲状腺機能亢進症の患者

   頻脈等の症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 心疾患のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

7. 9.1.7 重篤な肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者

   これらの症状が悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 慢性開放隅角緑内障の患者

   眼圧が上昇するおそれがある。

9. 9.1.9 糖尿病を合併した血液透析患者

   糖尿病の程度（末梢循環、血圧、血糖管理などの状態や、血管合併症の程度など）に十分留意すること。重度の糖尿病を合併した血液透析患者では末梢循環障害を生じるおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で胎児の波状肋骨の増加が、また、他剤（dl-ノルアドレナリン）で子宮血管の収縮により胎児が仮死状態となることが報告されている。

1. 9.5.1 器官形成期投与試験

   SD系ラットに60、200、600mg/kg/日連続経口投与した実験で、200mg/kg以上で胎児の体重低値及び波状肋骨の発現頻度の増加が認められたが、生後に修復する程度のものであった¹⁾。

2. 9.5.2 周産期・授乳期投与試験

   SD系ラットに60、200、600mg/kg/日連続経口投与した実験で、600mg/kgで妊娠期間の短縮が認められた¹⁾。

3. 9.5.3 胎児への移行

   妊娠20日目のラットに¹⁴C-ドロキシドパを10mg/kg1回経口投与した場合、投与後1時間目の胎児の脳、肝臓、腎臓及び血清中の¹⁴C放射活性は母体と同じか少し低いレベルであった²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験で乳汁中への移行が、また、母獣への授乳期投与において児の発育抑制が報告されている。

1. 9.6.1 周産期・授乳期投与試験

   SD系ラットに60、200、600mg/kg/日連続経口投与した実験で、60mg/kg以上で出生児の生後発育の抑制が認められた¹⁾。

2. 9.6.2 乳汁中への移行

   授乳中の母ラットに¹⁴C-ドロキシドパを10mg/kg1回経口投与した場合、乳汁中に¹⁴Cの移行が認められた²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

過量投与にならないように注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、血清CKの上昇等があらわれることがあるので、このような場合には、投与開始初期の場合は中止し、また、継続投与中の用量変更・中止時の場合は一旦もとの投与量に戻した後慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 白血球減少、無顆粒球症、好中球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈健康成人〉

     ドロキシドパカプセル100mg又は300mgを1回経口投与した場合、未変化体の血漿中濃度は投与2時間後に最高値（それぞれ0.8μg/mL、2.2μg/mL）に達し、その後比較的速やかに減少し、12時間後にはほとんど消失した。

     投 与 量 （mg）	例数	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）
     100	4	0.8	2
     300	5	2.2	2

   また、血漿中ノルアドレナリン濃度は未変化体の最高値到達時間より遅れ、投与4時間後に最高値（投与前値のそれぞれ約2倍、約3倍）に達した³⁾。

   • 〈パーキンソン病及び家族性アミロイドポリニューロパチー患者〉

     ドロキシドパカプセル300mgを1回経口投与した場合、未変化体の最高値到達時間は投与4～5時間で健康成人に比べ遅れる傾向にあったが、最高血漿中濃度はほぼ同じ値を示した^4),5)。

     投 与 量 （mg）	対象	例数	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）
     300	パーキンソン病	9	2.5	5
     300	家族性アミロイドポリニューロパチー	7	1.14	5

   • 〈血液透析患者〉

     血液透析患者5例にドロキシドパカプセル1回300mgを透析開始1時間前に経口投与した場合、未変化体の血漿中濃度は投与6時間後に最高値（1.43μg/mL）を示し、投与36時間後に定量限界以下（0.05μg/mL）となった。また、血漿中ノルアドレナリン濃度は投与3時間以降、投与前値に対し有意な高値を認め、以後投与6～36時間まで持続した^6),7)。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人4例にドロキシドパカプセル1回300mg、1日2回、5日間反復経口投与した場合、投与開始後1、3及び5日目の投与4時間後の血漿中未変化体濃度はいずれも約1μg/mLであった。また、それぞれの投与前及び5日目の24時間後には血漿中からほとんど消失しており、反復投与による影響は認められなかった³⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ドロキシドパカプセル100mg「アメル」及びドロキシドパカプセル200mg「アメル」と各標準製剤について、下記のとおりクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

   	標準製剤	試験投与量
   ドロキシドパカプセル100mg「アメル」	ドプスカプセル100mg	それぞれ1カプセル（ドロキシドパとして100mg）
   ドロキシドパカプセル200mg「アメル」	ドプスカプセル200mg	それぞれ1カプセル（ドロキシドパとして200mg）

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→24） （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   ドロキシドパカプセル100mg「アメル」	4.03±0.77	1.11±0.27	2.16±0.71	1.77±0.30
   ドプスカプセル100mg	4.04±1.40	1.12±0.38	1.84±0.71	1.77±0.27
   （Mean±S.D.，n＝22）

   

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→24） （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   ドロキシドパカプセル200mg「アメル」	7.42±2.02	1.74±0.52	2.48±0.78	2.05±0.33
   ドプスカプセル200mg	8.00±2.23	1.83±0.50	2.47±0.84	2.07±0.27
   （Mean±S.D.，n＝30）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

マウス、ラット、イヌ及びアカゲザルに¹⁴C-ドロキシドパを10mg/kg1回経口投与した場合、投与後1時間目（マウスでは0.5時間目）の組織中¹⁴C放射活性は腎臓、肝臓で高く、脳、脊髄への移行も認められた。なおマウス及びラットでは膵臓でも高かった⁹⁾。

1. 16.5.1 健康成人にドロキシドパカプセル100mg又は300mgを1回経口投与した場合、24時間までに、投与量の約15%が未変化体として、また約6%が3-メトキシ体として尿中に回収された³⁾。
2. 16.5.2 血液透析患者にドロキシドパカプセル300mgを1回経口投与した場合、血液回路の動静脈側濃度差から算出した未変化体及びノルアドレナリンのダイアリザンスはクレアチニンとほぼ同程度であった⁶⁾。

• 〈パーキンソン病（Yahr重症度ステージⅢ）〉

1. 17.1.1 国内臨床試験

   プラセボを対照薬とした二重盲検比較試験において、すくみ足、たちくらみを指標とした臨床改善度は29.4%（15/51）であった^10),11)。

• 〈シャイドレーガー症候群〉

1. 17.1.2 国内臨床試験

   プラセボを対照薬とした二重盲検比較試験において、有用性における層別解析では有用以上40.9%（9/22）であった¹²⁾。

• 〈血液透析患者〉

1. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相試験

   起立性低血圧症状を伴う透析患者152例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ドロキシドパ200mg、400mg又はプラセボを透析開始約30分前（週3回）に4週間投与したとき、起立性低血圧を指標とした臨床改善度（中等度改善以上）は、プラセボ群12.8%（6/47）、ドロキシドパ200mg群43.5%（20/46）、ドロキシドパ400mg群60.4%（29/48）であった。ドロキシドパ投与群の副作用発現頻度は200mg群で4.1%（2/49例）、400mg群で5.9%（3/51例）であり、両群いずれにも発現した副作用は、頭重感、血圧上昇2.0%（各群1例）であった¹³⁾。

2. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   起立性低血圧症状を伴う透析患者107例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ドロキシドパ400mg又はプラセボを透析開始約30分前（週3回）に4週間投与したとき、起立性低血圧を指標とした臨床改善度（中等度改善以上）は、プラセボ群14.6%（6/41）、ドロキシドパ400mg群53.3%（24/45）であった。ドロキシドパ400mg投与群の副作用発現頻度は5.8%（3/52例）であり、2例以上発現した副作用は嘔気3.8%（2例）、倦怠感3.8%（2例）であった¹⁴⁾。

3. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   起立性低血圧症状を伴う透析患者76例を対象とした長期投与試験において、ドロキシドパ200mg～400mgを透析開始約30分前（週3回）に6ヵ月以上（最長1年間）投与したとき、起立性低血圧を指標とした最終臨床改善度（中等度改善以上）は、48.4%（31/64）であった。副作用発現頻度は12.2%（9/74例）であり、主な副作用は血圧上昇5.4%（4例）、頭痛2.7%（2例）等であった^7),15)。

ドロキシドパは生体内に広く存在する芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素により直接l-ノルアドレナリンに変換され、薬理作用を示す¹⁶⁾。

1. 18.2.1 ドロキシドパは血液脳関門を通過して脳内に移行することが認められている^16),17)。
   脳内ノルアドレナリン枯渇動物において、低下した脳内ノルアドレナリン量を回復させ、またノルアドレナリン作動性神経の機能低下に伴う諸症状を回復させる^{18),19),20),21),22)}（マウス、ラット、ネコ）。
2. 18.2.2 モルモット前脳部ホモジネート又はヒト大脳皮質シナプトゾームを用いた実験（in vitro）で、ドロキシドパは神経終末部へ取り込まれることが認められている²³⁾。
   また、脳切片（in vitro）及び生体標本を用いた実験で、神経終末部からのノルアドレナリンの遊離を促進させる²⁴⁾（モルモット）。

1. 18.3.1 6-ハイドロキシドパミンにより交感神経終末を破壊した動物において血圧を上昇させる²⁵⁾（ラット）。
2. 18.3.2 DSP-4によりノルアドレナリン作動性神経終末を選択的に破壊した動物及びヘキサメトニウムにより自律神経節を遮断した動物において、体位変換に伴う起立性低血圧を抑制する²⁶⁾（ラット）。
3. 18.3.3 シャイドレーガー症候群患者を対象とし微小神経電図法により検討した試験で、体位変換時の筋支配交感神経活動（発射頻度）増加作用が認められている²⁷⁾。

1. 18.4.1 脱血（全血液量の約1/5量）により血圧を下降させた動物において、血圧を上昇させる²⁸⁾（ラット）。
2. 18.4.2 脱血による脳血流量低下を示す動物及び麻酔動物で脳血流量を増加させる²⁸⁾（ラット）。
3. 18.4.3 脱血による自発運動量の低下を示した動物において、運動抑制を改善させる²⁸⁾（ラット）。
4. 18.4.4 レセルピンによりノルアドレナリン作動性神経を障害した動物において、体位変換による血圧下降を抑制し、悪化した血圧の回復過程を改善させる²⁹⁾（ウサギ）。また、DSP-4によりノルアドレナリン作動性神経終末を選択的に破壊した動物及びヘキサメトニウムにより自律神経節を遮断した動物において、体位変換に伴う起立性低血圧を抑制する²⁶⁾（ラット）。