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1. 9.1.1 高用量のレボドパ投与を受けている患者

   副作用発現率が高い。

2. 9.1.2 心・脳循環器系障害を有する患者

   英国において、レボドパ単独群とセレギリン塩酸塩投与後にレボドパを併用投与した群を比較した試験¹⁾において、レボドパ単独群に対してセレギリン塩酸塩投与後にレボドパ併用投与した群に心・脳循環器系障害による死亡が多かったと報告されている。

3. 9.1.3 狭心症のある患者

   心電図をモニターするなど、特に注意すること。本剤により増悪するおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   本剤の代謝物が蓄積され、その代謝物による中枢作用が生じるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   本剤の代謝が抑制され、毒性が大幅に増強されるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットにおいて胎盤通過が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて乳汁移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

増量にあたっては、血圧のモニタリングを行うなど、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。起立性低血圧があらわれやすい。

1. 11.1.1 幻覚（4.5%）、妄想（1.3%）、錯乱（0.5%）、せん妄（0.1%）
2. 11.1.2 狭心症（頻度不明）

   狭心症の発現又は増悪が報告されている。

3. 11.1.3 悪性症候群（頻度不明）

   本剤の急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、血清CK上昇等があらわれることがある。このような場合には、再投与後、漸減するとともに、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。なお、投与継続中に同様の症状があらわれることがある。

4. 11.1.4 低血糖（頻度不明）

   低血糖症状（意識障害、昏睡等）があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 胃潰瘍（0.4%）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤の投与にあたっては、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導すること。
3. 14.1.3 本剤が不要となった際に病院・薬局等へ返却する場合の処置について、適切に指導すること。

1. 15.1.1 レボドパ含有製剤併用及び非併用のパーキンソン病患者を対象とした国内の臨床試験にて、明らかに因果関係が否定出来ない抑うつからの自殺例が488例中2例に認められた。
2. 15.1.2 英国において、早期・軽症パーキンソン病患者を対象に、レボドパ単独群とセレギリン塩酸塩投与後にレボドパを併用投与した群を比較した神経保護作用に関する長期臨床試験が実施された。その結果、レボドパ単独群の死亡率に対し、セレギリン塩酸塩投与後にレボドパを併用投与した群の死亡率が約1.6倍と有意に高かったとの報告¹⁾がある。その後の追跡調査²⁾では約1.3倍高かったが有意差はなかったとの報告がなされている。また、英国の医薬品庁が依頼した12,621人の一般診療のデータベースを用いたコホート研究³⁾では約1.1倍高かったが、有意差はなかったとの報告がなされている。さらに、英国以外（米国、ノルウェー、スウェーデン、ドイツ、フィンランド）の5試験のメタアナリシスの結果⁴⁾では約1.05倍で有意差はなく、また2000年英国のコホート研究の報告⁵⁾では、セレギリン塩酸塩とレボドパ併用患者の死亡率は健常人と変わらず、セレギリン塩酸塩治療に関連した死亡率の増加はないと報告している。

過量連用により、依存性発現の可能性がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（9例）にセレギリン塩酸塩2.5～15mg^注2)を単回経口投与した場合、未変化体のTmaxは0.08～2.42時間で、t_1/2は0.22～1.47時間となり、未変化体の吸収ならびに血中からの消失は非常に速かった⁶⁾。

   注2) セレギリン塩酸塩の承認最大用量は10mg/日である。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にセレギリン塩酸塩1日1回5mg又は10mgを1週間連続経口投与した場合においても体内への蓄積性は認められなかった⁶⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   セレギリン塩酸塩錠2.5mg「アメル」とエフピー錠2.5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(セレギリン塩酸塩として2.5mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して代謝物であるデスメチル体^※の平均血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。
   ※未変化体の代謝物であり、用量相関性が認められ、未変化体と比較して血漿中濃度が高いので測定対象とした。
   (注)本剤の承認された用法は、食後投与である。

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→9） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   セレギリン塩酸塩錠2.5mg「アメル」	10.21± 3.27	4.36±1.56	0.97±0.40	2.77±0.62
   エフピー錠2.5	10.47± 3.13	4.78±1.78	1.00±0.34	2.73±0.54
   （Mean±S. D.，n＝18）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人にセレギリン塩酸塩10mgを単回経口投与したとき、尿中へ排泄され、未変化体及び主代謝物の48時間尿中累積排泄率を測定すると約40％であった⁶⁾。

• 〈レボドパ含有製剤を併用する場合〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     レボドパ含有製剤併用のパーキンソン病患者を対象とした多施設共同プラセボ対照二重盲検群間比較試験における改善率は、中等度改善以上が30.2%（48/159例）、軽度改善以上が65.4%（104/159例）であった。
     副作用は159例中65例（40.9%）に発現した。主な副作用は幻覚（10.7%）、悪心・嘔吐（7.5%）、ジスキネジア（6.3%）、食欲不振（5.0%）、頭痛・頭重感（4.4%）であった⁸⁾（エフピー錠2.5承認時）。

• 〈レボドパ含有製剤を併用しない場合〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     レボドパ含有製剤非併用のパーキンソン病患者を対象とした多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、第Ⅲ相試験における日本語版UPDRS　partⅠ，Ⅱ，Ⅲ合計スコアのベースラインからの変化量をセレギリン塩酸塩単独群（139例）とプラセボ群（140例）で比較した結果、有意な差が認められた。

     投与群	例数	日本語版UPDRS partⅠ，Ⅱ，Ⅲの合計スコアa)		変化量b, c)
     				ベースラインからの変化量	プラセボ群との比較
     		ベースライン	最終評価時		群間差 [95％信頼区間]	p値
     セレギリン塩酸塩単独群	139	26.5±11.2	20.2±13.0	-6.3±0.6	-3.1±0.9 [-4.9～-1.4]	0.0005
     プラセボ群	140	26.6±11.5	23.4±13.6	-3.1±0.6
     a) 平均値±標準偏差 b) 最小二乗平均値（LSMEAN）±標準誤差 c) ベースラインの日本語版UPDRS partⅠ，Ⅱ，Ⅲの合計スコアを共変量とした共分散分析

     副作用はセレギリン塩酸塩投与群142例中53例（37.3%）に発現した。主な副作用は便秘（6.3%）、高血圧（3.5%）、不眠症（2.8%）、腹部不快感（2.8%）、口渇（2.8%）であった⁹⁾（エフピーOD錠2.5効能追加承認時）。

  2. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     レボドパ含有製剤非併用のパーキンソン病患者131例を対象とした56週間投与の長期試験において、日本語版UPDRS　partⅠ，Ⅱ，Ⅲ合計スコアのベースラインからの変化量（LSMEAN）は、投与4週後で-2.6であり、長期投与時も効果が維持された。
     副作用は131例中58例（44.3%）に発現した。主な副作用は不眠症（5.3%）、便秘（4.6%）、血中CK増加（3.8%）、高血圧（3.1%）、背部痛（3.1%）であった¹⁰⁾（エフピーOD錠2.5効能追加承認時）。

推奨される投与量で使用する場合、酵素の非可逆的阻害によりMAO-Bを選択的に不活性化し、パーキンソン病の症状に穏やかな薬効を及ぼす。その効果の基盤は、線条体におけるドパミンの分解阻害にあると考えられる¹¹⁾。

健康成人（男性）にセレギリン塩酸塩2.5～15mgを単回経口投与した場合、セレギリン塩酸塩7.5mg以上の用量でほぼ完全に血小板MAO活性は抑制された。また、セレギリン塩酸塩5mg1日1回連続経口投与では投与期間中血小板MAO活性が完全に阻害された。その血小板MAO活性阻害は、極めて速やかであったが、未変化体の血中濃度に関係なく長期間にわたり、その回復には約10～15日間を要し血小板の産生に一致していた⁶⁾。
注)セレギリン塩酸塩の承認最大用量は10mg/日である。

セレギリン塩酸塩のラット脳におけるin vitro(IC₅₀)及びex vivo(ED₅₀)でのMAO-A／MAO-B阻害比はそれぞれ1,000と100でMAO-B阻害の高度な選択性が認められている^12),13)。

反復投与により、ラット線条体への³H-ドパミンの取り込みを阻害したことから、シナプス間隙でのドパミン量の増加が示唆される^14),15)。

1. 18.5.1 ラットを用いた脳内微小透析法による実験で、本剤は線条体ドパミン濃度を増加させることが認められている¹⁶⁾。
2. 18.5.2 レボドパと本剤の反復投与で、サルの線条体ドパミン濃度はレボドパ単独投与に比べ有意な増加を認めている¹⁷⁾。

黒質-線条体ドパミン神経の選択的破壊物質であるMPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine)でのマウス及びサルにおける神経変性を本剤の前投与で抑制した^18),19)。