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1. 9.1.1 心筋梗塞回復初期の患者及び心疾患の患者又はその既往歴のある患者

   循環器系に影響を及ぼすおそれがある。

2. 9.1.2 緑内障、排尿困難又は眼内圧亢進のある患者

   抗コリン作用を若干有するため、症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣発作を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 躁うつ病の患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

5. 9.1.5 脳の器質障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

6. 9.1.6 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

7. 9.1.7 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,

8. 9.1.8 *出血傾向又はその既往のある患者

   出血リスクが増大するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へごくわずか移行する。

国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動、心室性期外収縮（いずれも頻度不明）

2. 11.1.2 悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

3. 11.1.3 セロトニン症候群（頻度不明）

   錯乱、発汗、反射亢進、ミオクロヌス、戦慄、頻脈、振戦、発熱、協調異常等が認められた場合には、投与を中止し、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 錯乱（頻度不明）、せん妄（0.07%）

   減量又は休薬等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 麻痺性イレウス（0.03%）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 持続性勃起（頻度不明）

   陰茎及び陰核の持続性勃起の治療として、アドレナリン、ノルアドレナリンなどのα-アドレナリン作動薬の海綿体内注射及び外科的処置が行われた症例が報告されている。

7. 11.1.7 無顆粒球症（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。,,,,,,
2. 15.1.2 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
3. 15.1.3 電気ショック療法との併用は、経験がないため避けること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にトラゾドン塩酸塩50mg^注1)及び100mgを食後に単回経口投与したとき、血漿中トラゾドン濃度は投与3～4時間後に最高値に達し、半減期6～7時間で消失した¹⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にトラゾドン塩酸塩25mgを1日3回14日間反復経口投与したとき、血漿中トラゾドン濃度は投与2日目から定常状態に達した¹⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   トラゾドン塩酸塩錠25mg「アメル」及びトラゾドン塩酸塩錠50mg「アメル」と各標準製剤について、下記のとおりクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

   	標準製剤	試験投与量
   トラゾドン塩酸塩錠25mg「アメル」	デジレル錠25	それぞれ1錠（トラゾドン塩酸塩として25mg）
   トラゾドン塩酸塩錠50mg「アメル」	デジレル錠50	それぞれ1錠（トラゾドン塩酸塩として50mg）

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	AUC（0→24） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   トラゾドン塩酸塩錠25mg「アメル」	3254.45±629.13	591.51±182.80	0.83±0.47	6.16±1.26
   デジレル錠25	3126.73±796.23	587.34±178.14	0.95±0.58	5.52±1.69
   （Mean±S.D.，n＝20）

   

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	AUC（0→24） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   トラゾドン塩酸塩錠50mg「アメル」	6034.19±1350.11	895.44±285.11	1.80±1.41	6.41±1.78
   デジレル錠50	6073.81±2354.73	939.17±341.67	1.50±1.36	5.96±0.92
   （Mean±S.D.，n＝20）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ラット及びイヌにトラゾドン塩酸塩を経口投与したとき、主として小腸から良好かつ速やかに吸収された³⁾。

ラットに¹⁴C標識トラゾドン塩酸塩を経口投与したとき、直ちに各組織に分布したが、消失は速やかであった⁴⁾。

健康成人にトラゾドン塩酸塩を経口投与したとき、尿中にはオキソトリアゾロピリジンプロピオン酸（TPA）が最も多く、他に4-ヒドロキシ体のグルクロン酸抱合体、ジヒドロジオール体等が認められた。未変化体は極めて少量であった¹⁾。

ラットに¹⁴C標識トラゾドン塩酸塩を経口投与したとき、尿中への排泄率は約40%であり、一部腸肝循環することが示唆された⁴⁾。

1. 16.6.1 授乳婦

   授乳婦にトラゾドン塩酸塩50mg^注1)を単回経口投与したとき、血漿中トラゾドン濃度は投与2時間後に最高値に達し、その後二相性で減少した。乳汁中トラゾドン濃度は血漿中濃度の約1/10で、血漿中濃度とほぼ並行して推移した⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験・一般臨床試験

   精神科及び内科・心療内科における各種うつ病・うつ状態を対象とした二重盲検比較試験及び一般臨床試験が全国において実施された^{6),7),8),9),10),11),12),13),14),15)}。なお、比較試験の結果、有用性が認められた⁶⁾。

トラゾドン塩酸塩の抗うつ作用の作用機序は次のように考えられる。

• セロトニン（5-HT）再取り込み阻害作用を示し、うつ病患者で低下したセロトニン神経機能を亢進させる¹⁶⁾。
• 5-HT₂受容体遮断作用が比較的強く、うつ病・うつ状態に伴う睡眠障害を改善させる¹⁷⁾。

1. 18.2.1 ラット脳シナプトゾームを用いた実験で、ノルアドレナリンよりもセロトニンに対して強い取り込み阻害作用を示した¹⁸⁾。
2. 18.2.2 ラットでのin vivo試験において、ノルアドレナリン取り込み阻害作用はほとんど認められなかった¹⁸⁾。

ラット脳を用いたin vitroの実験において、α₁及びα₂受容体並びにセロトニン受容体に対して親和性を示すが、ドーパミン受容体及びムスカリン性アセチルコリン受容体に対する親和性はほとんどなかった^17),19)。

1. 18.3.1 セロトニン受容体
   1. (1) 5-HT₂（セロトニン2）受容体遮断作用が比較的強かった¹⁷⁾。
   2. (2) 低用量では、セロトニンにより誘発されるマウス首振り行動（head twitch）を抑制し¹⁷⁾、フェンフルラミンによるラット後肢屈曲反射亢進を抑制した²⁰⁾ことからセロトニン受容体遮断作用を有すると考えられる。高用量では、それ自体で後肢屈曲反射を亢進したことからセロトニン受容体に対する直接的な刺激作用を有すると考えられる。
2. 18.3.2 α受容体/β受容体
   1. (1) ラットを用いた実験において、ノルアドレナリンによる昇圧反応を抑制したことから、α受容体遮断作用を有すると考えられる²¹⁾。
   2. (2) ラットを用いた実験において、25日間の連続投与によりβ受容体への［³H］-ジヒドロアルプレノロール結合量が減少し、β受容体の感受性が低下したと考えられる²²⁾。

1. 18.4.1 従来の三環系抗うつ薬と異なり、ラットを用いた抗レセルピン作用²¹⁾、マウスを用いたメタンフェタミンの作用増強効果を示さず、マウスを用いた抗コリン作用もほとんど認められなかった¹⁶⁾。
2. 18.4.2 健康成人における定量脳波試験において、100mg投与1時間後にthymoleptic型の脳波変化を示すが、低域α波の増加と速波の減少が特徴的であった。トラゾドン塩酸塩の作用特性は精神賦活作用よりも鎮静作用が強いと考えられる²³⁾。