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1. 9.1.1 心・血管疾患、脳血管障害、低血圧又はそれらの疑いのある患者

   投与初期に一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

3. 9.1.3 不整脈又はその既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QT間隔が延長する可能性がある。

4. 9.1.4 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。,,,,,

5. 9.1.5 脳の器質的障害のある患者

   他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある¹⁾。,,

6. 9.1.6 衝動性が高い併存障害を有する患者

   他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある¹⁾。,,

7. 9.1.7 糖尿病の家族歴、高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   ,,,,

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

クリアランスが減少し血漿中濃度が上昇することがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で胎児への移行が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。クリアランスが減少し血漿中濃度が上昇することがある。一般に高齢者では生理機能が低下している。,

1. 11.1.1 高血糖（1％未満）、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）

   死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがあるので、血糖値の測定や、口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。,,,,,

2. 11.1.2 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加やCKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある。
   なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）
6. 11.1.6 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（1％未満）

7. 11.1.7 肝機能障害（1％未満）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

8. 11.1.8 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 遅発性ジスキネジア（頻度不明）

   口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

10. 11.1.10 肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は徐放性製剤であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること。割ったり、砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が失われ、薬物動態が変わるおそれがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 本剤と同一有効成分を含有するセロクエルの国内臨床試験において、因果関係が不明の心筋梗塞、出血性胃潰瘍が報告されている。また、セロクエルの申請時に用いた外国長期投与試験において、急性腎障害が報告されている。
3. 15.1.3 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、クエチアピンを含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
4. 15.1.4 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患（双極性障害のうつ症状を含む）を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した²⁾。,,,,,

1. 15.2.1 イヌで長期大量（100mg/kg/日を6及び12カ月間）経口投与により、コレステロール合成阻害によると考えられる三角状後白内障が認められた。しかし、カニクイザル（最大225mg/kg/日を56週間）及びげっ歯類に投与しても白内障は認められなかった。また、臨床試験においても、本剤と関連した角膜混濁は認められなかった。
2. 15.2.2 ラットに24カ月間経口投与したがん原性試験において、20mg/kg/日以上の雌の投与群で乳腺腫瘍の発現頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍の所見は、げっ歯類においてプロラクチンと関連した所見として報告されているが³⁾、ヒトではプロラクチン濃度の上昇と腫瘍形成の関連性は明確にされていない。

1. 16.1.1 単回投与

   非高齢健康成人男性に本剤50mgを空腹時単回経口投与したときのクエチアピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。

   本剤50mgを単回投与したときのクエチアピンの薬物動態パラメータ（健康成人男性）

   投与量 （mg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUClast （μg・h/mL）	t1/2 （h）
   50	24a）	33.0±17.7	7.0b）（1.0‒24.0）	0.424±0.283	6.8±1.7
   （平均値±標準偏差）

   a）t_1/2はn=22

   b）中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   非高齢大うつ病性障害患者^注）に本剤を初回投与量として1日1回50mgから開始し、3日目に1日1回150mgに増量した。5日目に1日1回300mgまで増量し7日間空腹時反復経口投与したときの、定常状態の血漿中クエチアピン及び代謝物ノルクエチアピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁵⁾。

   本剤300mgを反復投与したときのクエチアピン及びノルクエチアピンの薬物動態パラメータ（非高齢者）

   対象	投与量（mg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （h）	AUC24h （μg・h/mL）	t1/2b） （h）
   クエチアピン	300	9	314±151	6.0（4.0‒12.0）	3.73±2.16	6.5±2.9
   ノルクエチアピン	300	9	131±46.8	4.0（4.0‒10.0）	2.06±0.609	26.6±17.3
   （平均値±標準偏差）

   a）中央値（範囲）

   b）n=7、投与後24時間までの採血点から算出

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   大うつ病性障害患者^注）16例を対象に、2群2期クロスオーバー法により、本剤50mg錠3錠と150mg錠1錠を切り替えて反復経口投与したときのクエチアピンの平均血漿中濃度プロファイルは類似していた。本剤50mg錠3錠投与に対する150mg錠1錠投与時の定常状態のCmax及びAUC_24hの幾何平均比（90％信頼区間）は以下のとおりであった⁶⁾。

   本剤50mg錠と150mg錠の定常状態における薬物動態の比較

   比較	パラメータ	Cmax （ng/mL）	AUC24h （μg・h/mL）
   本剤150mg錠1錠/ 本剤50mg錠3錠	幾何平均比	1.22	1.05
   	90％信頼区間	1.03‒1.44	0.95‒1.15

   また、双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者に、2群2期クロスオーバー法で本剤50mg錠と150mg錠を切り替えて投与した試験における有効性と安全性に大きな違いはなかった。

健康成人男性（24例）に本剤50mgを経口投与したときのCmax及びAUClastの幾何平均比（90％信頼区間）は、空腹時投与と比較して高脂肪食では2.14（1.88～2.43）及び1.18（1.04～1.34）、低脂肪食では1.82（1.60～2.07）及び1.06（0.94～1.20）であった⁴⁾。

ヒト血漿中におけるクエチアピンの蛋白結合率は83.0％であった⁷⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 クエチアピンは複数の経路で広範囲に代謝され、クエチアピンの代謝に関与する主なP450酵素はCYP3A4であった。代謝物ノルクエチアピンは主にCYP3A4により生成された^8),9)（in vitro）。
2. 16.4.2 In vitro試験において、クエチアピン及びノルクエチアピンを含む代謝物はCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4活性に対して弱い阻害作用を示したが、臨床用量のヒトでの血漿中濃度の約15倍以上の濃度でみられる作用であり、薬物相互作用の惹起を示唆するものではないと考えられた^8),9)。

1. 16.5.1 健康成人男子に本剤と同一有効成分を含有するセロクエル錠20mgを単回経口投与したところ、尿中への未変化体の排泄率は投与量の1％未満であった¹⁰⁾。
2. 16.5.2 外国人統合失調症患者に¹⁴C標識クエチアピンを経口投与したところ、尿及び糞中への放射能排泄率はそれぞれ投与量の72.8％及び20.2％であった。また、尿糞中放射能に占める未変化体の割合は1％未満であった¹¹⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能障害患者（アルコール性肝硬変）に本剤と同一有効成分を含有するセロクエル錠25mgを単回経口投与したところ、クエチアピンのCmax及びAUCinfは健康成人よりも高く（約1.5倍）、t_1/2は健康成人よりも長かった（約1.8倍）¹²⁾（外国人データ）。,

   外国人肝機能障害患者にセロクエル錠25mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ

   被験者	n	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （h）	AUCinf （μg・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
   肝機能障害患者	8	78.5±14.4	1.0（0.5‒1.5）	0.386±0.077	5.5±1.0	79.4±10.7
   健康成人	8	53.0±3.5	1.25（0.6‒3.0）	0.248±0.020	3.1±0.2	105±8
   （平均値±標準誤差）

   a）中央値（範囲）

2. 16.6.2 高齢者

   高齢大うつ病性障害患者^注）に本剤を初回投与量として1日1回50mgから開始し、3日目に1日1回150mgに増量した後、5日目に1日1回300mgまで増量し7日間空腹時反復経口投与したときの、定常状態の血漿中クエチアピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹³⁾。,

   本剤300mgを反復投与したときのクエチアピンの薬物動態パラメータ（高齢者）

   投与量（mg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （h）	AUC24h （μg・h/mL）	t1/2b） （h）
   300	8	434±184	4.0（3.9‒10.0）	4.91±2.00	7.9±2.3
   （平均値±標準偏差）

   a）中央値（範囲）

   b）n=6、投与後24時間までの採血点から算出

1. 16.7.1 フェニトイン（CYP3A誘導剤）

   外国人にフェニトインを併用投与したとき、クエチアピンの経口クリアランスが約5倍に増加し、Cmax及びAUCはそれぞれ66％及び80％低下した¹⁴⁾。

2. 16.7.2 ケトコナゾール（CYP3Aの強い阻害剤）

   外国人に強いCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（経口剤：国内未発売）を併用投与したとき、クエチアピンのCmax及びAUCはそれぞれ単独投与の3.35倍及び6.22倍であった¹⁴⁾。

注）本剤の効能又は効果は「双極性障害におけるうつ症状の改善」であり、大うつ病性障害への適応を取得していない。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者を対象に、本剤300mg又はプラセボを1日1回就寝前に8週間投与する二重盲検比較試験を実施した。MADRS（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale）合計スコアの治療期開始時からの変化量の平均値はプラセボ群で－10.1、本剤300mg群で－12.6であり、調整済み平均値の差とその両側95％信頼区間は－2.4［－4.7,－0.2］と、本剤300mg群においてプラセボ群と比較して統計的に有意な差が認められた（P=0.034、共分散分析）¹⁵⁾。

   MADRS合計スコアのベースラインからの変化量（最終評価時）

   投与群	例数	MADRS合計スコア		プラセボ群との群間差b） （両側95％信頼区間c））	P値c）
   		ベースラインa）	ベースラインからの変化量a）
   プラセボ群	177	30.8±6.4	‒10.1±10.9	―	―
   本剤300mg群	179	30.9±6.9	‒12.6±11.4	‒2.4±1.2 （‒4.7,‒0.2）	0.034

   a）平均値±標準偏差

   b）平均値±標準誤差

   c）投与前値を共変量、投与群及び双極性障害診断（Ⅰ型／Ⅱ型）を固定効果とするモデルを用いた共分散分析

2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   上記の二重盲検比較試験に引き続き、本剤300mg又は150mg^注）を1日1回就寝前に44週間（合計52週間）投与する非盲検継続投与試験を実施した。二重盲検比較試験で本剤300mg群であった患者のMADRS合計スコアのベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、－15.2±12.2であった¹⁵⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   高齢の双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者20例を対象に、本剤300mg又は150mg^注）を1日1回就寝前に52週間投与する高齢者対象試験を実施した。MADRS合計スコアのベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、－13.1±11.0であった¹⁶⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者を対象に、2群2期クロスオーバー法にて本剤50mg錠及び150mg錠をそれぞれ非盲検下で切り替えて投与する製剤切換試験をした結果、有効性と安全性に大きな違いはなかった¹⁷⁾。

   MADRS合計スコアの製剤間の差

   投与製剤	MADRS合計スコアの平均値a）		投与製剤別の調整済平均値d）		調整済み平均値の製剤間の差 （50mg錠投与－150mg錠投与）d）
   	切替前	切替後	最小二乗平均	両側95％信頼区間	最小二乗平均	両側95％信頼区間
   50mg錠投与	9.2±6.9b）	5.9±5.6c）	7.4	4.4, 10.4	‒0.5	‒3.4, 2.3
   150mg錠投与	9.1±7.2c）	6.8±5.4b）	7.9	5.0, 10.9

   a）平均値±標準偏差

   b）50mg錠先行投与群（n=9）

   c）150mg錠先行投与群（切替前：n=11、切替後：n=10）

   d）切替前及び切替後のデータを用いた、先行群、時期及び製剤を固定効果、被験者を変量効果とした分散分析

   副作用の要約（投与製剤別）

   項目	切替前a）				切替後b）
   	50mg錠投与（n=9）		150mg錠投与（n=11）		150mg錠投与（n=9）		50mg錠投与（n=11）
   	例数c）	件数	例数c）	件数	例数c）	件数	例数c）	件数
   副作用	0	0	1 （9.1％）	4	2 （22.2％）	2	0	0

   a）50mg錠先行投与群では50mg錠投与、150mg錠先行投与群では150mg錠投与

   b）50mg錠先行投与群では150mg錠投与、150mg錠先行投与群では50mg錠投与

   c）発現例数（発現率）

注）本剤の承認用量は、1日300mgである。

本薬の薬理学的特徴はセロトニン5-HT_2A受容体、ドパミンD₂受容体、その他のセロトニン、ドパミン、ヒスタミン及びアドレナリン受容体サブタイプに親和性があり、ドパミンD₂受容体に比してセロトニン5-HT_2A受容体に対する親和性が高いことである¹⁸⁾。代謝物ノルクエチアピンは5-HT_1A受容体部分活性化作用及びノルエピネフリン取り込み阻害作用を持つ¹⁹⁾（in vitro）。

ラット脳組織を用いた試験で、ドパミンD₁及びD₂受容体、セロトニン5-HT₁及び5-HT₂受容体、ヒスタミンH₁受容体、アドレナリンα₁及びα₂受容体に対して親和性を示したが、ムスカリン受容体及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、ドパミンD₂受容体に比して、セロトニン5-HT₂受容体に対する親和性は高かった¹⁸⁾（in vitro）。

ドパミン作動薬のアポモルヒネにより誘発した行動（リスザルの瞬目反応、マウスのよじ登り運動及び遊泳障害）並びにセロトニン作動薬のキパジンで誘発した行動（ラット首振り運動）を、用量依存的に抑制した^18),20)。

サルにおけるジストニア惹起作用及びラットにおけるカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールに比べて弱かった。ラットでの電気生理学的試験では辺縁系に対し選択的な作用を示し、錐体外路症状との関連が深いとされる黒質線条体系に対しては作用を示さなかった¹⁸⁾。

ラットにおいて、血漿中プロラクチン濃度推移はハロペリドールと異なり、持続的な上昇を示さなかった¹⁸⁾。

ヒト5-HT_1A受容体及びノルエピネフリントランスポーター発現細胞を用いた試験で、ノルクエチアピンは、5-HT_1A受容体部分活性化作用及びノルエピネフリン取り込み阻害作用を示した¹⁹⁾（in vitro）。