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1. 9.1.1 心・血管疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   錐体外路症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

4. 9.1.4 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。,

5. 9.1.5 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,

7. 9.1.7 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

腎障害モデル動物（ラット）で本剤の血中濃度の増大が認められている。

肝障害モデル動物（ラット）で本剤の血中濃度の増大が認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

少量（1回4mg）から投与を開始するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では錐体外路症状等の副作用があらわれやすく、また、一般に生理機能が低下している。動物実験（ラット）で老齢動物、肝障害及び腎障害モデル動物において血清中濃度の増大等が認められている。

1. 11.1.1 悪性症候群（1%未満）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。,

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.1～1%未満）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（1%未満）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止すること。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（1%未満）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。なお、抗精神病薬の高用量、長期間投与がSIADH発現の危険因子になるとの報告がある。

5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）
6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）
8. 11.1.8 高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがある。口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,

9. 11.1.9 肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤の吸収は食事の影響を受けやすいので、食後に服用するよう指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、類薬の非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
3. 15.1.3 ヒトにおけるプロラクチン上昇と腫瘍発生との関連については、明確にはわかっていないが、種々の疫学調査の結果では、ヒトにおけるこの種の薬剤の長期間投与と腫瘍発生との関連性は示されていない。

1. 15.2.1 げっ歯類（マウス、ラット）のがん原性試験において、乳腺腫瘍（雌マウス100mg/kg以上で腺癌、雌マウス300mg/kg以上で腺棘細胞腫、雌ラット5mg/kg以上で腺癌）、下垂体腫瘍（雌マウス300mg/kg以上で前葉腺腫）及び膵臓内分泌部腫瘍（雄ラット15mg/kg以上で島細胞腺腫）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。
2. 15.2.2 動物（雌ラット）の慢性毒性試験において、1mg/kg以上で骨量（骨密度）の減少を伴う病理組織学的な骨梁減少が認められた。これらの所見はプロラクチン上昇に起因するエストロゲン分泌抑制に基づく変化と考えられ、他の抗精神病薬（ハロペリドール等）でも認められている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にペロスピロン1、2、4及び8mg^注）を各2例に単回経口投与したとき、血清中ペロスピロン濃度の最高値は投与後0.5～4時間に認められ、その濃度（Cmax）は投与量に対応して上昇した¹⁾。
   健康成人に8mgを単回経口投与したとき、血清中ペロスピロン濃度のCmaxは2.2～5.7ng/mL、Tmaxは1.4～2.3hr、AUCは10.1～15.7ng・hr/mLであり、消失は二相性を示し、投与後6時間前後まではT_1/2α 1～3時間、それ以降はT_1/2β 5～8時間であった²⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6例に1日1回4mgを3日間反復経口投与したとき、血清中ペロスピロンのCmax及びAUCは投与1日目と3日目で大差なく、反復投与により、上昇や低下あるいは生物学的半減期の変化はないと考えられた¹⁾。
   後期第Ⅱ相試験で患者に1回4～32mg、1日用量として12～96mg^注）を4週間あるいは8週間反復投与したとき、血清中ペロスピロンの濃度を同投与量で比較すると投与開始後4週目と8週目で大差なく、また、血清中ペロスピロン濃度の平均値は用量依存的に上昇する傾向を示した。第Ⅰ相臨床試験における健康成人の反復投与で示唆されたように、患者での長期投与においても蓄積性を示唆する血中濃度の変動はないと考えられた³⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ペロスピロン塩酸塩錠8mg「アメル」とルーラン錠8mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ペロスピロン塩酸塩として8mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、判定パラメータの対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出挙動が類似していたことから、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。
   （注）本剤の承認された用法は、食後投与である。

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→24） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   ペロスピロン塩酸塩錠8mg「アメル」	7.194±6.257	3.534±2.281	0.828±0.468	5.845±1.297
   ルーラン錠8mg	7.351±9.952	4.321±4.509	0.750±0.372	6.517±2.143
   （Mean±S.D.，n＝29）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人12例に1回2mg^注）を経口投与したとき、食後投与におけるCmax及びAUCはそれぞれ絶食下投与の1.6倍及び2.4倍となった⁵⁾。

2. 16.2.2 吸収率

   動物に¹⁴C標識ペロスピロンを経口投与した時と静脈内投与した時の尿中排泄率の比から推定した吸収率は、ラットでは約80%、サルでは約90%であり、いずれの動物においても消化管からの吸収は良好であると考えられた^6),7),8),9)。

動物に¹⁴C標識ペロスピロンを経口投与したとき、投与放射能は速やかに組織に分布し、ほとんどの組織で血清中よりも高い濃度を示した（ラット、サル）¹⁰⁾。

各種動物で同定あるいは推定された12種の代謝物（1,2-シクロヘキサンジカルボキシイミドの水酸化体、ブチレン鎖とピペラジンのN-脱アルキルによる開裂体、イソチアゾール環のS-酸化体等）¹¹⁾及びペロスピロンについて検討した結果、10種の代謝物がヒトにおいても血清及び尿中に認められた¹²⁾。
血清中ペロスピロン濃度がCmaxを示す投与後1時間の血清中で、最も濃度が高い代謝物は1-水酸化ペロスピロンで、ペロスピロンの約3倍の濃度であり、また、投与後4時間までの尿には、1-水酸化ペロスピロンが最も多く排泄された¹²⁾。

健康成人に4mg及び8mgを単回経口投与（各6例）後24時間までにペロスピロンは投与量の約0.3%が未変化体として尿中に排泄された。1～8mg投与^注）（各2例）において、ペロスピロンの尿中排泄率に投与量による変動は認められなかった¹⁾。
健康成人に1日1回、4mgを3日間反復経口投与したとき^注）、投与1、2及び3日目の投与後24時間までの尿中排泄率は大差なく、ペロスピロン反復投与による排泄の変動はないと考えられた¹⁾。
また、動物に¹⁴C標識ペロスピロンを経口投与したとき、投与放射能は、ラットでは尿中に22%、糞中に74%、胆汁中に約40%が排泄され、サルでは尿中に40%、糞中に46%が排泄された^6),8),13)。

CYP3A4の特異的阻害剤であるケトコナゾールにより、ペロスピロンのヒト肝ミクロソームにおける代謝が強く阻害された¹⁴⁾（in vitro）。
注）本剤の承認用量は「通常、ペロスピロン塩酸塩として成人1回4mg1日3回より始め、徐々に増量する。維持量として1日12～48mgを3回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。但し、1日量は48mgを超えないこと。」である。

ペロスピロン塩酸塩錠4mg「アメル」及びペロスピロン塩酸塩錠16mg「アメル」について、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日　薬食審査発第1124004号）」に基づき、ペロスピロン塩酸塩錠8mg「アメル」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた¹⁵⁾。

1. 17.1.1 国内前期第Ⅱ相試験

   統合失調症患者を対象に、ペロスピロン塩酸塩を漸増漸減法で8週間投与した非盲検試験において、12～48mg/日投与例での最終全般改善率（中等度改善以上）は50%（34/68例）であった¹⁶⁾。

2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験

   統合失調症患者を対象に、ペロスピロン塩酸塩を漸増漸減法で8週間投与した非盲検試験において、12～48mg/日投与例での最終全般改善率（中等度改善以上）は50%（61/122例）であった³⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（ハロペリドール対照試験）

   統合失調症患者を対象に、ペロスピロン塩酸塩を漸増漸減法で8週間投与した二重盲検比較試験において、12～48mg/日投与例での最終全般改善率（中等度改善以上）は43%（27/63例）であった¹⁷⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（モサプラミン塩酸塩対照試験）

   統合失調症患者を対象に、ペロスピロン塩酸塩を漸増漸減法で8週間投与した二重盲検比較試験において、12～48mg/日投与例での最終全般改善率（中等度改善以上）は35%（22/63例）であった¹⁸⁾。

5. 17.1.5 国内長期投与試験

   後期第Ⅱ相試験で効果が認められ、安全性上も問題ないとされた症例を対象に、ペロスピロン塩酸塩を6ヵ月以上1年をめどに投与した非盲検長期投与試験において、12～48mg/日投与例での最終全般改善率（中等度改善以上）は69%（29/42例）であった¹⁹⁾。

脳内においてドパミンD₂受容体及びセロトニン5-HT₂受容体に高い結合活性を示し、拮抗的に作用する。D₂受容体拮抗作用を介して統合失調症の陽性症状を改善し、5-HT₂ 受容体拮抗作用を介して統合失調症の陰性症状を改善すると考えられている。ラット脳内でのドパミン代謝回転又はFos蛋白発現を指標とした作用機序の検討から、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体に対する作用選択性がハロペリドールに比べ弱いことが示唆された^20),21)。

ラット及びマウスでのメタンフェタミン又はアポモルヒネによる興奮や常同行動等の行動変化並びにラットでの条件回避反応を抑制し、これらの効力はハロペリドールの約1/3～1/5であった^22),23)。

ラットでのトリプタミン又はp-クロロアンフェタミンによる前肢けいれんや体温上昇等の行動変化を抑制し、その効力はハロペリドールに比べ10倍以上強力であった^22),23)。

ラットでの恐怖条件付けすくみ行動試験（情緒障害モデル）で心理ストレスによるすくみ行動（無動症状）の発現を抑制した²⁴⁾。

ラット及びマウスでのカタレプシー誘発作用、マウスでのブラジキネジア（寡動）誘発作用はハロペリドールの1/10以下であった^22),25)。