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• 〈効能共通〉

1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き使用は避けること。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では血清カリウム値に注意すること。高カリウム血症が発現するおそれがある。

   高カリウム血症の患者においては、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の血圧低下により病態を悪化させるおそれがある。

• 〈高血圧症〉

1. 9.1.4 重症の高血圧症患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

2. 9.1.5 厳重な減塩療法中の患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

3. 9.1.6 過度の血圧低下により心筋梗塞、又は脳血管障害の危険性のある患者

   投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

• 〈慢性心不全（軽症～中等症）〉

1. 9.1.7 厳重な減塩療法中の患者

   投与は少量より開始し、血圧が安定するまで観察を十分に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

2. 9.1.8 低ナトリウム血症の患者

   投与は少量より開始し、血圧が安定するまで観察を十分に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

3. 9.1.9 低血圧の患者

   投与は少量より開始し、血圧が安定するまで観察を十分に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

4. 9.1.10 過度の血圧低下により心筋梗塞、又は脳血管障害の危険性のある患者

   投与は少量より開始し、血圧が安定するまで観察を十分に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

5. 9.1.11 大動脈弁狭窄症又は閉塞性肥大型心筋症のある患者

   過度の血圧低下を来し、症状を悪化させるおそれがある。

• 〈効能共通〉

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが30mL/min以下、又は血清クレアチニンが3mg/dL以上）

投与量を半量にするか、若しくは投与間隔を延ばすなど慎重に投与すること。排泄の遅延による過度の血圧低下及び腎機能を悪化させるおそれがある。

• 〈高血圧症〉

1. 9.2.2 血液透析中の患者

投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

• 〈慢性心不全（軽症～中等症）〉

1. 9.2.3 腎障害のある患者

投与は少量より開始し、血圧が安定するまで観察を十分に行うこと。初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある。

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある³⁾。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 糸球体ろ過量が30mL/min/1.73m²未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に高齢者では過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 BUN、クレアチニンの上昇等、腎機能の低下に注意すること。

1. 11.1.1 呼吸困難を伴う顔面、舌、声門、喉頭の腫脹を症状とする血管浮腫（頻度不明）：異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保など適切な処置を行うこと。
2. 11.1.2 腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管の血管浮腫（頻度不明）
3. 11.1.3 **急性腎障害（頻度不明）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 膵炎（頻度不明）
6. 11.1.6 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、天疱瘡様症状（頻度不明）
7. 11.1.7 溶血性貧血（頻度不明）、血小板減少（頻度不明）
8. 11.1.8 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：AST、ALT、Al-P、γ-GTP等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。ごくまれに肝不全に至った症例が報告されている。
9. 11.1.9 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある⁴⁾。
2. 15.1.2 他のアンジオテンシン変換酵素阻害剤服用中の患者が膜翅目毒（ハチ毒）による脱感作中にアナフィラキシーを発現したとの報告がある⁵⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にリシノプリル5、10及び20mgを単回経口投与したときの血清中濃度推移並びに10mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す⁶⁾。

   

   健康成人、10mg単回投与時

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	T1/2（α） （hr）	T1/2（β） （hr）
   単回投与	40.0±16.8	6.7±0.8	636±209	4.5±1.7	33.7±10.3
   （測定法：RIA法、mean±S.D.、n＝6）

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人男性にリシノプリル10mgを1日1回7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す⁶⁾。

      健康成人、10mg反復投与時

      	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）	T1/2（α） （hr）	T1/2（β） （hr）
      反復投与	49.8±16.3	6.8±1.0	643±192	4.4±1.7	39.2±15.8
      （測定法：RIA法、mean±S.D.、n＝6）

   2. (2) 腎機能障害高血圧症患者

      腎機能正常（血清クレアチニン1.0±0.0mg/dL）及び腎機能が低下（血清クレアチニン1.7±0.2mg/dL）した高血圧症の患者にリシノプリル10mgを1日1回4～8日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す。腎機能低下患者では腎機能正常患者に比べリシノプリルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇することが示唆された⁷⁾。

      	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
      腎機能 正常患者	8	45.1±4.5	5.5±0.3	614.0±52.4	7.6±0.4
      腎機能 低下患者	9	91.8±11.9※	7.1±0.4※	1503.2±228.6※	10.0±1.1
      （測定法：RIA法、※：p<0.01、mean±S.E.）

   3. (3) 小児高血圧症患者

      高血圧の病歴がある6～16歳未満の小児患者29例にリシノプリル0.1～0.2mg/kgを1日1回6日間以上反復経口投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す⁸⁾（外国人データ）。

      年齢	n	平均投与量 ［体重で調整］ （mg/kg）	Cmax （ng/mL）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
      6～12歳未満	12	0.15	44.7（34.0～58.7）	570.3（420.0～774.4）
      12～16歳未満	17	0.12	43.5（34.6～54.7）	549.8（425.2～711.0）
      （測定法：RIA法、幾何平均（95%信頼区間））

   4. (4) 高齢慢性心不全患者

      健康若年者、健康高齢者及び高齢慢性心不全患者にリシノプリル5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ並びにクレアチニンクリアランスを以下に示す。高齢慢性心不全患者における血清中濃度時間曲線下面積（AUC）は健康若年者に比べ約2倍を示した。リシノプリル腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと正の相関が認められた⁹⁾（外国人データ）。

      患者 （平均年齢）	n	クレアチニンクリアランス （mL/min） 投与前	クレアチニンクリアランス（mL/min） 投与後	リシノプリル クリアランス（mL/min）	AUC0-96 （ng・hr/mL）
      健康若年者 （28.7歳）	6	110.6±11.4	110.5±9.8	47.5±8.3	526.2±77.8
      健康高齢者 （76.3歳）	6	67.2±8.1	58.0±7.2	20.8±5.0	870.4±139.2
      高齢慢性 心不全患者 （77.8歳）	6	31.2±12.0	38.8±10.7	12.2±3.7	1195.9±145.8
      （測定法：RIA法、mean±S.E.）

尿中回収率からみた吸収率は21%～27%であった⁶⁾。

血清蛋白結合率：10ng/mL以上の濃度で約10％であった⁶⁾。

本剤は活性体であり、ほとんど代謝を受けない¹⁰⁾（外国人データ）。

主要排泄経路は腎であり、尿中に主として未変化体として排泄される¹⁰⁾（外国人データ）。
健康成人男性にリシノプリル5、10、20mgを単回経口投与後72時間までの累積尿中排泄率は21%～27%であった⁶⁾。腎クリアランスは健康成人男性で100mL/minであった⁶⁾。

• 〈高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験¹¹⁾

     本試験は、軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象に本剤5～20mgを1日1回12週間投与したときの有効性及び安全性をエナラプリル2.5～10mg1日1回投与と比較した二重盲検比較試験である。本試験の総症例数は344例であり、その内訳は本剤群174例、エナラプリル群170例であった。
     中央委員会判定による有効率（「下降」以上^※の症例数/有効性評価対象例数）は、本剤群68.2%（107/157例）、エナラプリル群66.0%（107/162例）であり、その差は2.1%（95%信頼区間：－8.2～＋12.4%）であった。
     本剤群での副作用発現率は11.5%（18/157例）であった。主な副作用は、咳11例（7.0%）及び咽喉部刺激感3例（1.9%）であった。
     ※：平均血圧で20mmHg以上又は、13～19mmHgの下降及び149/89mmHg以下に下降

  2. 17.1.2 国内で実施されたその他の臨床試験

     国内で実施されたその他の臨床試験で1日量20mgまで投与された症例での有効率は次のとおりであった。

     疾患名・試験名	有効率（%）
     一般臨床試験 軽・中等症本態性高血圧症12),13),14)（単独投与）	72.0 （270/375）
     一般臨床試験 軽・中等症本態性高血圧症12),13),14)（併用投与）	74.2 （89/120）
     一般臨床試験 腎障害を伴う高血圧症（単独投与43例＋併用投与24例）15)	79.1 （53/67）
     一般臨床試験 重症高血圧症（利尿剤併用投与）16)	87.7 （57/65）
     （「下降」以上※の症例数/有効性評価対象例数）

     ※：平均血圧で20以上又は、13～19mmHgの下降及び149/89mmHg以下に下降

• 〈慢性心不全（軽症～中等症）〉
  1. 17.1.3 国内第III相試験¹⁷⁾

     本試験は、軽症・中等症慢性心不全患者を対象に本剤10mgを1日1回12週間投与したときの有効性及び安全性をプラセボと比較した二重盲検比較試験である。本試験の総症例数は204例であり、その内訳は本剤群107例、プラセボ群97例であった。
     全般改善度における改善率（「改善」以上の症例数/有効性評価対象例数）は、本剤群48.0%（47/98例）、プラセボ群20.9%（19/91例）であり、その差は27.1%（95%信頼区間：14.1～40.0%）であった。
     本剤群での副作用発現率は18.3%（19/104例）であった。主な副作用は、咳6例（5.8%）、めまい3例（2.9%）及び頭痛2例（1.9%）であった。

  2. 17.1.4 国内で実施されたその他の臨床試験

     国内で実施されたその他の臨床試験で1日量10mgまで投与された症例での改善率は次のとおりであった。

     試　　験　　名	改善率（%）
     第II相試験（至適用量検討試験）18),19)	45.0（50/111）
     長期投与試験20),21)	38.9（14/36）
     （改善例数/有効性評価対象例数）

  3. 17.1.5 高齢者における安全性

     国内で実施された慢性心不全患者での第II相試験^18),19)、第III相試験¹⁷⁾及び長期投与試験^20),21)において、65歳以上の高齢者での副作用発現率は27.5%（36例/131例）であった。このうち75歳以上の高齢者に投与された例数は34例であり、うち14例に副作用の発現がみられた。75歳以上の高齢者の副作用の主なものは、咳4例、血圧低下2例、BUNの上昇2例、クレアチニンの上昇1例等であった。

本剤はアンジオテンシン変換酵素を阻害することによりアンジオテンシンⅡの生成を抑制し、抗高血圧作用と抗心不全作用を示す。

1. 18.2.1 本態性高血圧症患者において、1日1回2.5～20mg投与により血圧の日内プロフィール及び変動幅に影響を与えることなく24時間安定した降圧効果が認められた²²⁾。
2. 18.2.2 高血圧自然発症ラット²³⁾、腎性高血圧ラット²³⁾及び腎性高血圧イヌ^24),25)において著明かつ持続的な降圧作用を示した。
3. 18.2.3 脳卒中易発症高血圧自然発症ラットにリシノプリルを8週間経口投与したとき、降圧作用を示すとともに、脳、心臓、腎臓等の高血圧性血管病変の進行を抑制した²⁶⁾。

1. 18.3.1 ジゴキシン製剤と利尿剤が投与されている慢性心不全患者に、リシノプリル2.5～10mgを単回投与したとき平均動脈圧、肺動脈楔入圧、全末梢血管抵抗の低下及び心係数の増加を示した²⁷⁾。
2. 18.3.2 冠動脈結紮急性心不全ラット、麻酔犬に十二指腸内投与したとき、催不整脈作用及び抗不整脈作用を示さなかった²⁸⁾。
3. 18.3.3 冠動脈結紮慢性心不全ラットで12ヵ月の連続経口投与により、延命効果と共に、左心肥大の抑制を示した²⁹⁾。