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1. 9.1.1 特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、絶食状態、栄養状態が不良の患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状を起こしやすく、かつその症状をマスクしやすい。

2. 9.1.2 糖尿病を合併した慢性心不全患者

   血糖値が変動するおそれがある。

3. 9.1.3 心不全を合併した頻脈性心房細動患者

   臨床症状に注意し、心機能検査（脈拍、血圧、心電図、X線等）を行う等、観察を十分に行うこと。心不全を悪化させる可能性がある。

4. 9.1.4 房室ブロック（Ⅰ度）のある患者

   房室伝導時間が延長し、症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 徐脈のある患者（高度の徐脈（著しい洞性徐脈）のある患者を除く）

   症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）

   末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 過度に血圧の低い患者

   血圧をさらに低下させるおそれがある。

8. 9.1.8 褐色細胞腫又はパラガングリオーマ患者

   本剤の単独投与により急激に血圧が上昇するおそれがある。,

9. 9.1.9 甲状腺中毒症患者

   本剤の中止を要する場合は原則として1～2週間かけて段階的に減量し、観察を十分に行うこと。急に投与を中止すると、症状を悪化させることがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害（血清クレアチニン値6mg/dL以上）のある患者

   血中濃度の上昇傾向が報告されている。特に慢性心不全の患者では腎機能が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与量を減量するか投与間隔をあけて使用すること。本剤は主として肝臓で代謝される薬剤であり、肝硬変患者において血中濃度の上昇が報告されている。肝機能が悪化するおそれがある。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与に際しては、母体及び胎児の状態を十分に観察すること。また、出生後も新生児の状態を十分に観察し、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

*妊婦にβ遮断薬を投与した場合に、胎児の発育不全、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等が認められたとの報告がある。また、ラットにおける妊娠前及び妊娠初期投与試験において、体表面積換算で臨床用量の約150倍（300mg/kg）で黄体数の減少及び骨格異常（13肋骨の短小）の増加が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.7.1 重症心不全の幼児及び小児の患者

   重篤な低血糖症状があらわれ、死亡に至った例が報告されている。

低用量から投与を開始するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与することが望ましい。肝機能が低下していることが多いため血中濃度が上昇するおそれがあり、また過度な降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。

1. 9.8.1 重症慢性心不全患者

   本剤の副作用が生じやすい。

1. 11.1.1 高度な徐脈（頻度不明）、ショック（頻度不明）、完全房室ブロック（頻度不明）、心不全（頻度不明）、心停止（頻度不明）

   重大な循環器系の副作用があらわれることがあるので、これらの症状があらわれた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）
4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
5. 11.1.5 アナフィラキシー（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   カルベジロール錠2.5mg「アメル」、カルベジロール錠10mg「アメル」及びカルベジロール錠20mg「アメル」と各標準製剤について、下記のとおりクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して、錠2.5mgは血漿中（S）-カルベジロール濃度を、錠10mg及び錠20mgは血漿中カルベジロール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁾。

   	標準製剤	試験投与量
   カルベジロール錠2.5mg「アメル」	アーチスト錠2.5mg	それぞれ1錠（カルベジロールとして2.5mg）
   カルベジロール錠10mg「アメル」	アーチスト錠10mg	それぞれ1錠（カルベジロールとして10mg）
   カルベジロール錠20mg「アメル」	アーチスト錠20mg	それぞれ1錠（カルベジロールとして20mg）

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→12） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   カルベジロール錠2.5mg「アメル」	4.76±1.66	1.84±0.72	0.80±0.51	4.52±1.52
   アーチスト錠2.5mg	4.94±2.09	1.91±0.86	0.91±0.45	4.61±1.08
   （Mean±S.D.，n＝24）

   

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→12） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   カルベジロール錠10mg「アメル」	73.87±32.32	20.72±6.79	1.05±0.43	3.06±1.06
   アーチスト錠10mg	73.36±32.39	21.39±8.25	1.07±0.48	3.03±0.97
   （Mean±S.D.，n＝20）

   

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→12） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   カルベジロール錠20mg「アメル」	159.72±62.41	47.24±17.69	0.89±0.30	3.02±1.07
   アーチスト錠20mg	158.85±58.66	51.96±21.34	0.93±0.40	3.09±0.81
   （Mean±S.D.，n＝20）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.4.1 薬物の肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種

   カルベジロールの代謝に関与するチトクロームP450の主な分子種はCYP2D6及びCYP2C9であり、次いでCYP3A4、CYP1A2、CYP2E1が関与した²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎実質性高血圧患者9例にカルベジロール5mgを単回及び連続経口投与したとき、血清クレアチニン値が6mg/dL以下の腎機能障害患者では、Cmaxの上昇はみられず、連続投与においても健康成人と同様、蓄積性は認められなかったが、血清クレアチニン値が6mg/dL以上の腎機能障害患者では、健康成人に比べCmaxが上昇する傾向が認められた³⁾。

2. 16.6.2 透析患者

   透析患者6例にカルベジロール10mgを透析直前に単回経口投与し、投与5時間まで透析を実施したときの血漿中未変化体濃度推移は、健康成人に比してTmaxがやや遅延したが、Cmaxには差がなかった⁴⁾。

カルベジロール錠1.25mg「アメル」について、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、カルベジロール錠2.5mg「アメル」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁵⁾。

交感神経α及びβ受容体に拮抗作用を示す薬物であるが、主体はβ遮断作用で、降圧作用も主としてこれに基づく（プロプラノロール）。β遮断薬投与により内因性カテコールアミンのα作用が強まり血管収縮が起こることがあるので、これを抑制するためにα遮断作用を付加した薬物である⁶⁾。