医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 免疫機能の低下した患者

   水痘の治療において、悪性腫瘍、自己免疫性疾患などの免疫機能の低下した患者に対する有効性及び安全性は確立していない。本剤の使用経験がない。

2. 9.1.2 脱水症状をおこしやすいと考えられる患者（腎障害のある患者又は腎機能が低下している患者、高齢者、水痘患者等）

   適切な水分補給を行うこと。,

1. 9.2.1 腎障害のある患者、腎機能が低下している患者

   投与間隔及び投与量を調節し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の活性代謝物であるアシクロビルの曝露量が増加した場合には、精神神経症状や腎機能障害が発現する危険性が高い。適切な減量投与が行われなかったために過量投与の状態となった腎障害患者において、精神神経症状や腎機能障害が発現した症例が報告されている。,,,,,,

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   肝障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
活性代謝物のアシクロビルにおいて、動物実験（ラット）の妊娠10日目に、母動物に腎障害のあらわれる大量（200mg/kg/day以上）を皮下投与した実験では、胎児に頭部及び尾の異常が認められたと報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤投与後、活性代謝物のアシクロビルがヒト乳汁中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 動物実験（ラット）でバラシクロビルを経口投与したときの活性代謝物であるアシクロビルの曝露量は、成熟動物に比べて幼若動物で大きいことが報告されている。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

投与間隔及び投与量を調節し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は、活性代謝物のアシクロビルに変換された後、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため血中アシクロビル濃度が高濃度で持続し、精神神経症状や腎機能障害が発現する危険性が高い。適切な減量投与が行われなかったために過量投与の状態となった高齢者において、精神神経症状や腎機能障害が発現した症例が報告されている。,,,,,

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（呼吸困難、血管性浮腫等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 汎血球減少（0.73%）、無顆粒球症（0.24%）、血小板減少（0.36%）、播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明）、血小板減少性紫斑病（頻度不明）
3. 11.1.3 急性腎障害（0.12%）、尿細管間質性腎炎（頻度不明）

   ,,

4. 11.1.4 精神神経症状（1.09%）

   意識障害（昏睡）、せん妄、妄想、幻覚、錯乱、痙攣、てんかん発作、麻痺、脳症等があらわれることがある。一般に精神神経症状は本剤の投与中止により回復する。,,

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 呼吸抑制、無呼吸（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）
8. 11.1.8 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 急性膵炎（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するように指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 14.2.1 本剤は主薬の苦みを防ぐため、コーティングを施しているので、錠剤をつぶすことなく服用させること。
2. 14.2.2 本剤を飲みにくい場合には多めの水で1錠ずつ、服用させること。

海外において、本剤の高用量（8g/日）を用い、重度の免疫不全患者（特に進行性HIV感染症患者）におけるCMV感染症予防に対する臨床試験が実施されている。この試験において、本剤が長期間にわたり投与された患者で、腎不全、微小血管溶血性貧血及び血小板減少（ときに併発）の発現が認められている。また、これらの症状は本剤の投与を受けていない同じ基礎疾患、合併症等を有する患者においても発現が認められている。

1. 15.2.1 Ames試験及びラット骨髄細胞染色体異常試験では陰性であったが、マウス骨髄小核試験では、高用量（経口投与、500mg/kg、アシクロビルのヒト血漿中濃度の26～51倍相当）において小核出現頻度の軽度増加を認めた。
2. 15.2.2 マウスリンフォーマ細胞を用いた遺伝子突然変異試験では、代謝活性化系の存在下で1000μg/mL以上の濃度において弱い遺伝毒性（変異コロニー頻度の増加）を示した。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   バラシクロビル錠500mg「アメル」とバルトレックス錠500を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（バラシクロビルとして500mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中アシクロビル（活性代謝物）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC（0→12） （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   バラシクロビル錠500mg「アメル」	10.13±2.47	2.91±0.75	1.83±0.62	2.8±0.3
   バルトレックス錠500	9.80±2.59	2.84±0.83	1.89±0.63	2.8±0.3
   （Mean±S.D.，n＝18）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 乳汁中濃度

   ヒトにバラシクロビル500mg経口投与後、アシクロビルの乳汁中Cmaxは、母体血清中Cmaxの0.5～2.3倍（中央値：1.4）を示し、アシクロビルの乳汁中AUCは、母体血清中AUCの1.4～2.6倍（中央値：2.2）を示した⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   透析患者（クレアチニンクリアランス値 平均0.93mL/min）にバラシクロビル1000mgを単回経口投与した場合の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾。また、4時間の透析により血漿中のアシクロビルは約70%が除去された。,,

   被験者	例数	単回経口投与時のアシクロビルの薬物動態パラメータ
   		Cmax （μg/mL）	Tmax注1） （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）
   腎機能障害患者	18	10.60±4.22	2.00 （1.00-4.00）	22.2±5.0	249.43±105.09
   平均値±標準偏差、注1）中央値（範囲）

2. 16.6.2 高齢者

   高齢者（平均72歳、クレアチニンクリアランス値 平均57mL/min）にバラシクロビルを経口投与した場合、健康成人に比べ血漿中アシクロビルのCmax及びAUCはそれぞれ15～20%及び30～50%増加した。この変化は高齢者での加齢に伴う腎機能低下によると考えられた⁸⁾（外国人データ）。,

1. 16.7.1 In vitro

   バラシクロビルの活性代謝物であるアシクロビルは、OAT1、OAT2、MATE1及びMATE2-Kの基質であった^{9),10),11),12)}。

• 〈性器ヘルペスの再発抑制〉
  1. 17.1.1 海外臨床試験

     成人免疫正常患者及びHIVに重複感染し免疫不全状態にある成人患者を対象とした用量設定試験の結果は以下のとおりである^13),14),15)。,,
     性器ヘルペスの未再発率、プラセボ群又はアシクロビル投与群と比較した再発リスク低下率は以下のとおりであった。

     				未再発率	再発リスク低下率 （95%信頼区間）
     免疫正常患者	52週間投与	年間6回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す患者	バラシクロビル500mg 1日1回投与群（266例）	40%	71%注1） （63～78）
     			プラセボ投与群 （134例）	5%
     HIV感染患者	48週間投与	1年以内に性器ヘルペスが再発した患者	バラシクロビル500mg 1日2回投与群（355例）	82%	27%注2） （-6～50）
     			アシクロビル1回400mg 1日2回投与群（349例）	78%
     注1）プラセボ投与群との比較 注2）アシクロビル1回400mg 1日2回投与群との比較

     なお、年間6回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す免疫正常患者に対して、バラシクロビル1000mg 1日1回投与^注）（269例）又はバラシクロビル250mg 1日2回投与（274例）した場合の、52週間投与時の未再発率は、それぞれ48%、50%であり、プラセボ群と比較した再発リスク低下率（95%信頼区間）は、それぞれ78%（71～83）、79%（73～84）であった。
     注）性器ヘルペスの再発抑制における本剤の承認用量は、通常、1回500mgを1日1回経口投与である。
     
     バラシクロビルとの関連性が疑われた副作用（臨床検査値異常を含む）の発現状況は以下のとおりである^13),14),15)。

     				安全性解析対象症例数	発現症例数 （件）	主な種類 （発現率）
     免疫正常患者	52週間投与	年間6回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す患者	バラシクロビル500mg 1日1回投与群	266	88 （178）	頭痛（11～14％）、悪心（5～8％）、下痢（2～7％）等
     			バラシクロビル1000mg 1日1回投与群注)	269	96 （173）
     			バラシクロビル250mg 1日2回投与群注）	274	87 （173）
     HIV感染患者	48週間投与	1年以内に性器ヘルペスが再発した患者	バラシクロビル500mg 1日2回投与群	355	94	悪心（7％）、下痢（6％）、頭痛（5％）等

  2. 17.1.2 海外臨床試験

     成人免疫正常患者及びHIVに重複感染し免疫不全状態にある成人患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験の結果は以下のとおりである^{15),16),17),18)}。,,
     性器ヘルペスの未再発率、プラセボ群と比較した再発リスク低下率は以下のとおりであった。

     				未再発率	再発リスク低下率 （95%信頼区間）
     免疫正常患者	16週間投与	年間8回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す患者	バラシクロビル500mg 1日1回投与群（288例）	69%	85%注1） （79～89）
     			プラセボ投与群 （94例）	9.5%
     HIV感染患者	6ヵ月間投与	年間4回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す患者	バラシクロビル500mg 1日2回投与群（194例）	81%	80%注1） （70～87）
     			プラセボ投与群 （99例）	37%
     注1）プラセボ投与群との比較

     バラシクロビルとの関連性が疑われた副作用（臨床検査値異常を含む）の発現状況は以下のとおりである。

     				安全性解析対象症例数	発現症例数 （件）	主な種類 （発現率）
     免疫正常患者	16週間投与	年間8回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す患者	バラシクロビル500mg 1日1回投与群	288	66 （112）	頭痛（7％）、嘔気（6％）等
     HIV感染患者	6ヵ月間投与	年間4回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す患者	バラシクロビル500mg 1日2回投与群	194	23 （-）	頭痛（5％）、下痢（3％）

海外において実施された、性器ヘルペスの年間再発回数が9回以下の成人免疫正常患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（1484例）の結果は以下のとおりである¹⁹⁾。
8ヵ月投与時のセックスパートナーへのHSV-2による性器ヘルペス初感染発症率は、バラシクロビル1回500mg 1日1回投与群で0.5%（4/743例）、プラセボ投与群で2.2%（16/741例）であった。

バラシクロビルはアシクロビルのL-バリルエステルであり、経口投与後、主に肝初回通過効果によりアシクロビルに変換されて抗ウイルス作用を発現する。アシクロビルは、単純ヘルペスウイルスあるいは水痘・帯状疱疹ウイルスが感染した細胞内に入ると、ウイルス性チミジンキナーゼにより一リン酸化された後、細胞性キナーゼによりリン酸化され、アシクロビル三リン酸（ACV-TP）となる。ACV-TPは正常基質であるdGTPと競合してウイルスDNAポリメラーゼによりウイルスDNAの3’末端に取り込まれると、ウイルスDNA鎖の伸長を停止させ、ウイルスDNAの複製を阻害する^{20),21),22),23),24)}。
アシクロビルリン酸化の第一段階である一リン酸化は感染細胞内に存在するウイルス性チミジンキナーゼによるため、ウイルス非感染細胞に対する障害性は低いものと考えられる。