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1. 9.1.1 高度重症患者、呼吸予備力の制限されている患者

   無呼吸、心停止が起こりやすい。

2. 9.1.2 心障害のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

4. 9.1.4 衰弱患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。

代謝・排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.5.1 産婦への本剤静脈内投与をうけ、ロラゼパムの胎児への移行が報告されている¹⁾。また、妊娠中に他のベンゾジアゼピン系化合物の投与をうけ、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
2. 9.5.2 ベンゾジアゼピン系化合物で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系化合物で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
3. 9.5.3 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系化合物で報告されている。
4. 9.5.4 妊娠動物（マウス及びラット）にロラゼパムを投与した実験で、胎児に口蓋裂及び眼瞼裂を認めたとの報告がある^2),3),4)。

授乳を避けさせること。ロラゼパムの乳汁中への移行が報告されている⁵⁾。また、他のベンゾジアゼピン系化合物（ジアゼパム）でもヒト母乳中への移行と、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことが報告されている。また、黄疸を増強する可能性がある。

低出生体重児、新生児に使用する場合には十分注意すること。ベンジルアルコールの静脈内大量投与（99～234mg/kg）により、中毒症状（あえぎ呼吸、アシドーシス、痙攣等）が低出生体重児に発現したとの報告がある（外国人データ）。本剤は添加剤としてベンジルアルコールを含有している。

患者の状態を観察しながら少量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 呼吸抑制（頻度不明）、無呼吸（頻度不明）

   ,

2. 11.1.2 心停止（頻度不明）

3. 11.1.3 昏睡（頻度不明）
4. 11.1.4 激越（頻度不明）、錯乱（頻度不明）、攻撃性（頻度不明）

本剤は調製時の採取容量を考慮して過量充填されている。適切なシリンジで本剤の適用量を採取し、同量の注射用水、生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液を加え、シリンジ内で希釈（希釈後の濃度：ロラゼパムとして1mg/mL）して投与すること。なお、希釈後は、30分以内に使用すること。

本剤は静脈内にのみ投与すること。

投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化、遅延するおそれがある。

健康成人男性被験者6例（平均体重：74.1kg）に本剤2mgを約1分間かけて静脈内投与したときの血漿中濃度推移（中央値、エラーバーは最大値と最小値）及び薬物動態パラメータを以下に示す⁶⁾。

ロラゼパムの血漿蛋白結合率は約87％である⁷⁾（外国人データ）。

本剤の主代謝経路は肝臓中のUGT2B7及びUGT2B15によるグルクロン酸抱合である。

健康男性被験者6例に本剤2mgを約1分間かけて単回静脈内投与したとき、投与72時間後までに投与量の0.3％が未変化体として、60.9％がグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された⁶⁾。グルクロン酸抱合されたロラゼパムの大部分は尿中に排泄されるが、一部は胆汁中に排泄され腸肝循環を受けることが報告されている⁸⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能正常被験者6例、腎機能障害患者6例〔クレアチニンクリアランス（平均値±標準偏差）：22±4mL/min〕、維持透析患者4例にそれぞれ本剤1.5mgを静脈内単回投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す。

   	未変化体			グルクロン酸抱合体
   	t1/2（h）	CL（mL/min）	Vss（L）	t1/2（h）	CLm（mL/min）
   腎機能正常被験者（6例）	16［2］	71［11］	90［10］	16［2］	31［5］
   腎機能障害患者（6例）	20［4］	85［15］	101［10］	25［4］	7［1］
   維持透析患者（4例）	28［7］	82［20］	143［5］	36［3］	3.1［0.2］
   平均値［標準誤差］

   維持透析患者において、透析の1時間前に静脈内投与されたロラゼパムは、6時間の透析により投与量の約8％が未変化体として、投与量の約40％に相当する量がグルクロン酸抱合体として透析液中に回収された⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害者

   アルコール性肝硬変患者13例、B型肝炎ウイルス抗原（HBsAg）陽性の急性ウイルス性肝炎患者9例と健康被験者11例（対照群）に本剤2mgを静脈内投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す¹⁰⁾（外国人データ）。

   	未変化体（総濃度）			未変化体（遊離形濃度）
   	t1/2 （h）	CL （mL/min/kg）	Vd （L/kg）	fu （％）	CLf （mL/min/kg）	Vdf （L/kg）
   健康被験者 （11例）	22.1±5.4	0.75±0.23	1.28±0.34	6.8±1.8	11.7±4.8	19.9±6.7
   肝硬変患者 （13例）	31.9±9.6	0.81±0.48	2.01±0.82	11.4±2.5	10.6±6.7	25.3±8.8
   急性肝炎患者 （9例）	25.0±6.4	0.74±0.34	1.52±0.61	9.0±1.9	9.4±4.1	18.1±9.7
   平均値±標準偏差

3. 16.6.3 小児

   健康成人被験者⁶⁾及びてんかん重積患者¹¹⁾から得られた血漿中濃度データを対象とした本剤の母集団薬物動態解析結果に基づく薬物動態パラメータのベイズ推定値と、それに基づく本剤単回投与後の推定曝露量（C_max及びAUC_0‑∞）を以下に示す。

   年齢	CL （mL/min/kg）	V1 （L/kg）	Vss （L/kg）	t1/2 （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   3ヵ月以上 1歳未満（1例）a）	1.76	0.55	2.28	14.99	99	520
   1歳以上 7歳未満（8例）a）	1.50 ±0.09	0.67 ±0.04	1.74 ±0.12	13.34 ±0.75	77 ±4	571 ±51
   7歳以上 16歳未満（7例）a）	1.30 ±0.21	0.94 ±0.22	1.49 ±0.12	13.46 ±1.74	59 ±11	705 ±172
   16歳以上 （16例）b）	1.11 ±0.10	1.24 ±0.17	1.49 ±0.08	15.64 ±1.94	67 ±44	1123 ±388
   平均値±標準偏差 a：投与量：0.05mg/kg　b：投与量：4mg

4. 16.6.4 高齢者及び性差

   19～38歳の健康被験者（非高齢群）15例及び60～84歳の健康高齢被験者（高齢群）15例にロラゼパム1.5～3.0mgを5分間かけて静脈内投与したとき、高齢者群では非高齢者群に比べて遊離形濃度のクリアランス（CL_f）及び遊離形濃度の分布容積（V_df）の平均値は、それぞれ28％及び18％小さかった。性別による薬物動態の違いは認められなかった¹²⁾（外国人データ）。

   	体重 （kg）	未変化体（総濃度）		未変化体（遊離形濃度）
   		CL （mL/min/kg）	Vd （L/kg）	fu （％）	CLf （mL/min/kg）	Vdf （L/kg）
   非高齢群 男性（6例）	76.0 （69.5-86.4）	1.0 （0.52-1.56）	1.07 （0.91-1.13）	10.5 （9.5-10.8）	9.63 （4.82-16.40）	10.25 （8.61-11.88）
   非高齢群 女性（9例）	57.1 （48.6-70.0）	0.98 （0.71-1.52）	1.14 （0.93-1.30）	10.9 （9.1-12.6）	9.08 （6.01-14.04）	10.52 （7.79-11.73）
   高齢群 男性（9例）	82.0 （65.5-90.9）	0.80 （0.49-1.30）	1.02 （0.83-1.21）	11.6 （10.4-12.8）	6.95 （3.83-11.38）	8.81 （7.13-11.16）
   高齢群 女性（6例）	59.9 （45.5-72.7）	0.72 （0.58-0.89）	0.95 （0.89-1.0）	11.3 （10.5-12.0）	6.42 （5.01-7.75）	8.44 （8.19-8.84）
   平均値（範囲）

1. 16.7.1 バルプロ酸

   健康成人24例を対象に、バルプロ酸600mg/日の経口反復投与下で本剤2mgを単回静脈内投与し（注入時間：2分間）、ロラゼパム単独投与と薬物動態を比較した結果、UGT2B15の遺伝子型に関わらずロラゼパムのCLはバルプロ酸の併用により単独投与時と比べて約20％低下した¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人24例を対象に、リファンピシン600mg/日の経口反復投与下で本剤2mgを単回静脈内投与し（注入時間：2分間）、ロラゼパム単独投与と薬物動態を検討した結果、UGT2B15の遺伝子型に関わらずロラゼパムのCLは単独投与時の約2.4倍となった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 プロベネシド

   25～47歳の健康成人男女9例に本剤2mgの単回静脈内投与後、あるいは本剤投与の12時間前から6時間毎にプロベネシド500mgを継続経口投与し、本剤2mgを併用投与したときのロラゼパムの薬物動態について検討した結果、プロベネシド併用下において、ロラゼパムのCLの約45％低下とそれに伴うt_1/2の延長（131％）がみられた¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊ステロイド

   経口避妊ステロイド（酢酸ノルエチステロン1mg、エチニルエストラジオール50μg）を6ヵ月以上服薬中の健康女性7例に本剤2mgを単回静脈内投与したとき、経口避妊ステロイドを服用していない健康女性8例と比べて、ロラゼパムのt_1/2が57％短縮し、CLは3.7倍となった¹⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（非盲検試験）

   生後4ヵ月～49歳のてんかん重積状態の患者に、本剤（小児には0.05mg/kg、成人には4mg）を静脈内投与（必要な場合、10分後以降に2回目の投与）したとき、初回投与で48.0％（12/25例）で発作が消失した。初回投与に続いて追加投与したときも含めると、64.0％（16/25例）で発作が消失した。副作用は15.4％（4/26例）に認められた。いずれも神経系障害の副作用であり、内訳は傾眠7.7％（2/26例）、運動失調及び平衡障害が各3.8％（各1/26例）であった。投与回数別では、1回投与例で9.1％（1/11例；傾眠）、2回投与例で20.0％（3/15例；運動失調、平衡障害、傾眠）であった。重篤な副作用、副作用による投与中止又は一時中止は認められなかった。また、治験薬投与例に死亡例は認められなかった¹¹⁾。

ロラゼパムは脳内に広く存在するγ-アミノ酪酸（GABA）/ベンゾジアゼピン受容体複合体と相互作用し、抑制性神経伝達物質であるGABAの同受容体複合体への親和性を亢進し、その作用を増強する。

マウス、ラット及びモルモットのてんかん重積モデルにおいて、筋肉内又は腹腔内投与により脳波及び全般性強直間代発作を指標としたてんかん重積状態が改善した^{16),17),18),19)}。