医療用医薬品 詳細表示

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   重度の肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

本剤の消失半減期を考慮し、本剤の投与期間中及び最終投与後1ヵ月間は、妊娠する可能性のある患者には適切な避妊法を用いるように指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ウサギを用いた実験において、最大臨床曝露量の0.9倍の曝露により胎児の骨格奇形及び変異の発生頻度の軽度増加が認められ、胎児の生存率及び体重の減少も報告されている。また、妊娠及び授乳期ラットに最大臨床投与量の3倍以上に相当する用量の投与により、出生児の生存率及び体重の減少、性成熟の遅延、学習・記憶障害が認められた^1),2) 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている³⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈効能共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
  2. 14.1.2 本剤は噛まずに服用させること。
• 〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
  1. 14.1.3 **タファミジス遊離酸^注4) 61mg を含有する製剤から本剤に切り替える場合は、飲み間違えのないよう用法・用量について患者に十分説明すること。
• 注4) 一般名はタファミジスであるが、本剤（タファミジスメグルミン）と区別するため、タファミジス遊離酸と記載した。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人及び外国人健康成人に、タファミジスメグルミン20及び40mg^注）を空腹時に単回投与した後の薬物動態パラメータを表1に、血漿中濃度推移を図1に示す。
   タファミジスは速やかに吸収され、最高血漿中濃度到達時間（t_max）は投与量によらず、投与後0.5～4時間であった。最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC_0-∞）の平均値は40mgまでの投与量でほぼ用量に比例して増加した⁴⁾。
   注）本剤のトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー及びトランスサイレチン型心アミロイドーシスに対する承認用法用量はそれぞれ1回20mgを1日1回経口投与及び1回80mgを1日1回経口投与である。

   表1　タファミジスメグルミンを単回投与後の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   日本人（n=6）
   20	1.23（0.19）	60.5（9.8）	2.5（2～4）	40.7（8.7）
   40	2.59（0.61）	115.3（30.7）	3.0（0.5～4）	40.0（10.2）
   外国人（n=3）
   20	1.06（0.08）	53.7（7.4）	3.0（0.5～4）	40.6（12.0）
   40	2.19（0.39）	95.2（18.5）	3.0（1～4）	51.0（13.8）
   平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（範囲）

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの患者に、タファミジスメグルミン20mgを1日1回52週間反復経口投与すると、2週目までに定常状態に達した。主に日本人被験者で実施した母集団薬物動態解析の結果から、定常状態時のC_max及びAUC_0-24の幾何平均値は、それぞれ2.61μg/mL及び53.3μg・h/mLであった。また、外国健康成人に、タファミジスメグルミン80mgを1日1回7日間反復投与後のC_max及びAUC_0-24の幾何平均値はそれぞれ9.09μg/mL及び166μg・h/mLであった^5),6),7)。

3. 16.1.3 **タファミジスメグルミン（20mgを4カプセル）とタファミジス遊離酸^注1）61mgの相対的バイオアベイラビリティ試験

   健康成人にタファミジスメグルミン20mgを4カプセルとタファミジス遊離酸61mgの定常状態時のPKパラメータを比較したところ、両製剤は生物学的同等性の基準を満たした⁸⁾（外国人データ）。,,

   表2　タファミジスメグルミン（20mgを4カプセル）とタファミジス遊離酸61mgを7日間反復投与後の薬物動態パラメータ

   	AUC0-24 （μg・h/mL）	Cmax （μg/mL）	tmax （h）	Cmin （μg/mL）
   タファミジス遊離酸61mg	170.0（23）	8.55（23）	4.00（2.00-8.00）	5.34（27）
   タファミジスメグルミン（20mg 4カプセル）	166.2（20）	9.09（18）	2.00（0.500-6.02）	4.90（26）
   ［tmaxを除き幾何平均値（幾何%変動係数）、tmaxは中央値（範囲）、n=30］

   

   注1）一般名はタファミジスであるが、本剤（タファミジスメグルミン）と区別するため、タファミジス遊離酸と記載した。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にタファミジスメグルミン20mgを空腹時又は食後に単回投与したところ、食事によりC_maxは約23%低下したが、AUC_0-lastには影響を及ぼさなかった⁹⁾（外国人データ）。

In vitro試験の結果、タファミジスの血漿蛋白結合率は約99.5%であった¹⁰⁾。

In vitro試験において、タファミジスメグルミンはチトクロームP450代謝酵素であるCYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6を顕著に阻害しなかった。
In vitro試験において、タファミジスメグルミンのCYP1A2活性に対する誘導作用はわずかであったが、CYP3A4及びCYP2B6活性に対しては誘導作用が示唆された。健康成人にタファミジスメグルミンとCYP3A4の基質薬（ミダゾラム）を併用投与したとき、CYP3A4の誘導作用は認められなかった^11),12)。
また、臨床用量で想定される血漿中濃度に基づくと、CYP2B6についてもin vivoでの誘導の可能性は低いと考えられた。

外国人健康成人に¹⁴C-タファミジスメグルミン20mgを単回経口投与した時、血中には主に未変化体が存在した。また、血漿、尿及び糞中には未変化体とタファミジスのグルクロン酸抱合体が存在した。¹⁴C-タファミジスメグルミンを投与後、最大23日目までの試料を用いた結果、タファミジスは主に糞を介して排泄され、平均総回収率は総投与量の58.5%であった。一方、尿の平均総回収率は22.4%であった¹³⁾。

1. 16.6.1 高齢者

   母集団薬物動態解析の結果によると、65歳未満の被験者と比較して、65歳以上の被験者のクリアランスは14.5%低かった¹⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康被験者又は軽度及び中等度の肝機能障害を有する被験者にタファミジスメグルミン20mgを単回投与した後の薬物動態パラメータを表3に示す。
   軽度（Child-Pughスコア5～6）の肝機能障害を有する被験者と健康被験者でPKを比較した結果、C_max及びAUC_0-∞は健康被験者に比べてそれぞれ平均6%及び17%低値を示した。
   中等度（Child-Pughスコア7～9）の肝機能障害を有する被験者と健康被験者でPKを比較した結果、C_maxは平均3%の変化で類似していたがAUC_0-∞は健康被験者に比べて平均41%低値を示した¹⁵⁾（外国人データ）。

   表3　健康被験者又は軽度及び中等度の肝機能障害を有する被験者にタファミジスメグルミンを単回投与後の薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-last （μg・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   健康被験者又は軽度の肝機能障害を有する被験者を対象（n=9）a）
   健康被験者	1.21（0.32）	66.6（20.8）	2.0（0.5～8.0）	53.9（20.6）
   軽度の肝機能障害を有する被験者	1.11（0.20）	54.5（12.7）	3.0（0.5～4.0）	56.4（18.0）
   健康被験者又は中等度の肝機能障害を有する被験者を対象（n=9）
   健康被験者	1.28（0.32）	65.5（14.5）	2.0（0.5～8.0）	54.0（12.0）
   中等度の肝機能障害を有する被験者	1.38（0.56）	42.8（12.9）	1.0（0.5～4.0）	45.1（11.9）
   平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（範囲） a）健康被験者には、中等度で実施した健康被験者の2例の結果を含む

1. 16.7.1 ミダゾラム

   健康成人にタファミジスメグルミン20mgを1日1回14日間反復経口投与時の前日及び最終日にミダゾラム7.5mgを投与し、ミダゾラムとその活性代謝物の濃度を測定したとき、タファミジスメグルミンの併用により、ミダゾラムのC_maxは約11%減少したが、AUC_0-∞及びクリアランスは変化しなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 *ロスバスタチン

   健康成人にタファミジス遊離酸61mgを7日間反復投与後にBCRPの基質であるロスバスタチン10mgを単回併用投与し、ロスバスタチンの血漿中濃度を測定したとき、タファミジス遊離酸の併用により、ロスバスタチンのAUC及びC_maxは約2倍に増加した¹⁷⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 In vitro試験

   タファミジスは乳癌耐性タンパク（BCRP）に対して阻害作用を示し、IC₅₀値は1.16μmol/Lであった¹⁸⁾。

• 〈トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（中間報告）

     トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者10例（Val30Met変異を有する患者9例、Ser77Tyr変異を有する患者1例）に、本剤20mgを1日1回52週間経口投与したとき、主要評価項目である本剤投与8週時及び26週時のトランスサイレチン（TTR）安定化率（%）^注1）は、10例全例で32%以上^注2）であった¹⁹⁾。
     安全性評価対象例10例中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は1例（10.0%）、歯肉腫脹であった。

  2. 17.1.2 海外第Ⅱ/Ⅲ相試験

     Val30Met変異を有するトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者128例を対象とし、Neuropathy Impairment Score-Lower Limb（NIS-LL）反応率^注3）及びNorfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy質問票により評価するTotal Quality of Life（TQOL）スコアの変化量を主要評価項目として、二重盲検比較試験を実施した。本剤20mg又はプラセボを1日1回18ヵ月間経口投与したとき、NIS-LL反応率^注3）は本剤群で45.3%（29/64例）、プラセボ群で29.5%（18/61例）であり、統計的に有意な差は認められないものの本剤群で反応率が高かった（p=0.0682、カイ二乗検定）。また、TQOLスコアの変化量（平均値±標準誤差）は本剤群で2.0±2.3、プラセボ群で7.2±2.4であり、統計的に有意な差は認められないものの本剤群でQOL低下が抑制される傾向が認められた（p=0.1157、共分散分析）^20),21),22)。

     表1　Val30Met変異を有するトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者におけるタファミジスメグルミンの有効性（18ヵ月時）

     	タファミジス群 （n=64）	プラセボ群 （n=61）	p値
     NIS-LL反応率	45.3%	29.5%	0.0682 （カイ二乗検定）
     TQOLスコアの変化量 （平均値±標準誤差）	2.0±2.3	7.2±2.4	0.1157 （共分散分析）

     Val30Met以外の変異を有する患者21例8変異を対象として本剤20mgを1日1回経口投与した非盲検試験において主要評価項目であるTTRの安定化率（%）^注1）は、6週時には19例中18例（94.7%）、6ヵ月時には18例全例、12ヵ月時には17例全例で32%以上^注2）であり、本剤の継続投与による治療効果の持続がみられた。
     安全性評価対象例127例中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は67例（52.8%）であった。主な副作用は下痢、頭痛、尿路感染各10例（7.9%）、嘔吐8例（6.3%）、四肢痛7例（5.5%）であった。

• 〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験

     野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者^注4）［全集団441例、うち日本人患者17例（すべて野生型）含む］を対象とした、30ヵ月間の二重盲検プラセボ対照試験（本剤80、20mg及びプラセボを1日1回投与）を実施した。本剤併合群（本剤80及び20mg群）は264例（本剤80mg群は176例、20mg群は88例）、プラセボ群は177例であった。日本人症例は、本剤併合群は12例（80mg群は10例、20mg群は2例）、プラセボ群は5例であった。主要評価項目である死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目において、本剤併合群でプラセボ群と比べて統計的に有意な差が認められた（p=0.0006、Finkelstein-Schoenfeld法）。

     表2　トランスサイレチン型心アミロイドーシスにおけるタファミジスメグルミンの有効性（30ヵ月時）

     	タファミジス 併合群 （n＝264）	プラセボ群 （n＝177）
     30ヵ月時点の生存症例数（%）a, b）	186 (70.5%)	101 (57.1%)
     1年あたりの心血管事象に関連して入院した回数（平均値）a, b, c）	0.297	0.455
     p値d）	0.0006
     a）主要評価項目の構成要素の投与30ヵ月後の要約統計量 b）心臓移植又は人工心臓の埋め込みは、死亡と扱った c）30ヵ月時点の生存例における平均値 d）Finkelstein-Schoenfeld法によるp値

     本剤の用量別の探索的解析では、30ヵ月時点の生存割合は本剤80mg群69.3%（122/176例）、本剤20mg群72.7%（64/88例）、生存例における心血管事象に関連する平均入院頻度は、本剤80mg群で0.339回/年、本剤20mg群で0.218回/年であった。
     ベースラインのNYHA心機能分類別の探索的解析の結果、30ヵ月時点の生存割合はNYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団で本剤併合群81.2%（151/186例）、プラセボ群67.5%（77/114例）、NYHA心機能分類Ⅲ度の集団で本剤併合群44.9%（35/78例）、プラセボ群38.1%（24/63例）、生存例における心血管事象に関連する平均入院頻度は、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団で本剤併合群0.246回/年、プラセボ群0.457回/年、NYHA心機能分類Ⅲ度の集団で本剤併合群0.516回/年、プラセボ群0.447回/年であった。
     安全性評価対象例264例（日本人患者12例を含む）中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は113例（42.8%）であった。主な副作用は下痢16例（6.1%）、悪心11例（4.2%）及び尿路感染10例（3.8%）であった²³⁾。,
     注1）TTR安定化率（%）=［（本剤投与後の平均FOI-ベースラインの平均FOI）/ベースラインの平均FOI］×100
     FOI=尿素添加後のTTR4量体濃度/尿素添加前のTTR4量体濃度
     注2）TTR安定化率が32%以上をTTRが安定化したと定義
     注3）NIS-LLスコアのベースラインからの増加が2未満
     注4）主な選択基準は以下のとおりであった。

     • NYHA心機能分類Ⅰ～Ⅲ度で、少なくとも1回の心不全による入院歴がある患者又は入院歴がなくとも利尿薬による治療歴のある循環血流量増加若しくは心内圧亢進の所見を伴う心不全を有する患者
       野生型：
       • TTR遺伝子変異を有さない
       • 組織生検によるアミロイド沈着が認められる
       • 免疫組織染色、質量分析法等によりアミロイド前駆タンパク質がTTRであると同定される
       • 心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が12mm超
     • 変異型：
       • 心筋症症状及び心筋症と関連するTTR遺伝子変異を有する
       • 組織生検によるアミロイド沈着が認められる
       • 心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が12mm超

• タファミジスはTTRの天然構造である4量体の2つのサイロキシン結合部位のうち少なくとも1つに結合することで4量体を安定化させ、その解離及び変性を抑制し、新たなTTRアミロイド形成を抑制する²⁴⁾。

1. 18.1.1 In vitro試験において、TTRとの結合に関する解離定数は2～3nmol/L（K_d1）及び154～278nmol/L（K_d2）であった。
2. 18.1.2 In vitro試験において、野生型、Val30Met及びVal122Ile変異型TTR（3.6μmol/L）の酸性条件下における線維形成を抑制し、それぞれに対するEC₅₀値は、2.7、3.2及び4.1μmol/Lであった。
3. 18.1.3 In vitro試験において、野生型、Val30Met、Val122Ile変異型TTRを有するヒト血漿に本薬3.6又は7.2μmol/Lを添加することにより、尿素による4量体の解離を濃度依存的に抑制した。
4. 18.1.4 Val30Met以外の変異を有する被験者から採取した血漿に本薬7.2μmol/Lを添加したところ、25種の変異型で尿素による解離が抑制された。