医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 *糖尿病患者、耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者

   糖尿病患者では、投与開始前に血糖（血糖値、HbA1c等）及び糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）の病勢をコントロールしておくこと。投与開始後は定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、また、糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）を含め、患者の状態を注意深く観察すること。必要に応じて、糖尿病用薬の投与量の調整を行うこと。投与開始後に糖尿病の症状の顕在化又は悪化が認められた場合は、本剤の投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと。
   耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者（肥満、家族歴に糖尿病を持つ患者等）では、慎重に観察すること。糖尿病が顕在化することがある。,,

2. 9.1.2 脳腫瘍の既往のある患者

   定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること。成長ホルモンは、細胞増殖作用を有し、国内及び海外臨床試験において成長ホルモン投与後に脳腫瘍の再発が報告されている。

3. 9.1.3 心疾患を有する患者

   ときに一過性の浮腫があらわれることがある。

ときに一過性の浮腫があらわれることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトにおける妊娠、胎児又は出生児への影響は不明である。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中への移行については不明である。

1. 11.1.1 痙攣（頻度不明）
2. 11.1.2 甲状腺機能亢進症（頻度不明）
3. 11.1.3 ネフローゼ症候群（頻度不明）
4. 11.1.4 糖尿病（頻度不明）

   耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがある。,

1. 14.1.1 注射部位を腹部、大腿、臀部、上腕として、投与ごとに順序よく移動し、同一部位に短期間に繰り返し注射しないこと。
2. 14.1.2 本剤はJIS T 3226-2に適合するA形（型）専用注射針を使用すること。また、32ゲージ（G）又はより太い注射針を使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認を海外製品のBDマイクロファイン（31G）、NovoFine（31G）及びNovoFine-Plus（32G）で行っている。
3. 14.1.3 注射針は毎回新しいものを注射直前に取り付けること。注射後、注射針は廃棄すること。
4. 14.1.4 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
5. 14.1.5 1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
6. 14.1.6 カートリッジに濁りや黄変を認めた場合は使用しないこと。
7. 14.1.7 投与量が1回に設定できる量を超える場合は、複数回に分けて注射すること。1回あたりの設定投与量は、エヌジェンラ皮下注24mgペンでは0.2～12mg、エヌジェンラ皮下注60mgペンでは0.5～30mgである。

1. 15.1.1 ヒト成長ホルモンと白血病の因果関係は明らかではないが、ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に白血病があらわれたとの報告があるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。白血病、悪性腫瘍を発生しやすい先天異常、免疫不全症候群等の基礎疾患のある患者、脳腫瘍等による放射線治療歴のある患者、抗がん薬や免疫抑制薬の投与歴のある患者、治療開始時の血液像に異常がある患者に投与する場合には、特に患者の状態を観察すること。
2. 15.1.2 小児がんの既往を有する患者にヒト成長ホルモンを投与した場合、二次性腫瘍の発現リスクが上昇するとの報告がある。
3. 15.1.3 骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象に本剤を1週間に1回皮下投与した臨床試験において、主要期間（投与12ヵ月時まで）のいずれかの時点で抗ソムアトロゴン抗体が認められた患者の割合は、国内第Ⅲ相試験では81.8%（18/22例）、海外第Ⅲ相試験では77.1%（84/109例）であった。また、国内第Ⅲ相試験の投与24ヵ月時点で抗ソムアトロゴン抗体が認められた患者の割合は、ベースラインから本剤を継続投与した群（継続投与群）では72.7%（16/22例）、12ヵ月時点でジェノトロピンから本剤に切り替えた群（切り替え投与群）では55.0%（11/20例）であった。大部分が抗ヒト成長ホルモン抗体であり、ソムアトロゴンに含まれるヒト絨毛性性腺刺激ホルモンのβサブユニットのC末端ペプチド部分（hCG-CTP）に対する抗体が認められた被験者は少なく、hCG-CTPに対する抗体の発現は一過性と考えられた。国内第Ⅲ相試験及び海外第Ⅲ相試験の評価対象期間を通じて抗ソムアトロゴン抗体が認められた被験者のうち、中和抗体は4例に認められたが、1例を除き一過性であった。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人（17例）に本剤2.5、7.5及び15mgを単回皮下投与したときの血清中薬物濃度－時間推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。
   
   

   

   用量（mg）	Cmax（ng/mL）	AUClast（ng・h/mL）	tmax（h）	t1/2（h）
   2.5 （5例）	21.0±14.2	666.7±292.5	6.0［4.0, 24.0］	22.1±8.2a）
   7.5 （6例）	53.9±21.9	2249.7±661.6	12.0［6.0, 18.0］	22.4±2.0b）
   15 （6例）	160.1±133.8	7502.3±5170.5	15.0［10.0, 48.0］	21.9±7.2
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］ a）3例 b）5例

2. 16.1.2 反復投与

   小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者（11～15例）に本剤を週1回又はジェノトロピン0.034mg/kgを1日1回反復皮下投与したとき、投与2週目における本剤投与時の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、投与2週目におけるジェノトロピン投与時のAUC_lastは、133.6ng・h/mL、C_maxは17.3ng/mL、t_1/2は3.52時間及びt_maxは2時間であった²⁾（外国人データ）。

   用量（mg/kg）	Cmax（ng/mL）	AUClast（ng・h/mL）	tmax（h）	t1/2（h）
   0.25 （13例）	460.0	10829.7	12	36.10
   0.48 （15例）	810.2	20447.6	12	18.27
   0.66 （13例）	1150.9	28013.1	6	22.43
   平均値

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   本剤0.25、0.48及び0.66mg/kg^注）を投与した日本人及び外国人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者145例から得られた血清中本薬濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者に本剤0.66mg/kgを週1回反復皮下投与したときの定常状態におけるC_maxは756±295ng/mL、AUC_ssは26200±9680ng・h/mLと推定された（いずれも平均値±標準偏差）³⁾。

本剤0.25、0.48及び0.66mg/kg^注）を週1回反復皮下投与した小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者41例から得られた血清中本薬濃度及びIGF-I値に基づく母集団薬物動態/薬力学解析に基づくと、定常状態におけるIGF-Iのパラメータは以下のとおり推定された⁴⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認された用量は0.66mg/kg/週である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象に本剤投与群22例に本剤0.66mg/kg/週（0.25mg/kg/週から投与を開始し、2週間隔で0.48mg/kg/週、0.66mg/kg/週へと漸増）を週1回皮下投与し、ジェノトロピン投与群22例にジェノトロピン0.025mg/kg/日を毎日皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから12ヵ月後の年間成長速度の最小2乗平均値^注1）±標準誤差は本剤投与群で9.65±0.29cm/年、ジェノトロピン投与群で7.87±0.29cm/年であり、その差（本剤投与群―ジェノトロピン投与群）の点推定値（95%信頼区間）は1.79（0.97,2.61）cm/年であった。差の点推定値は有効性判定基準-1.8cm/年を上回った。ベースラインから12ヵ月後までのIGF-I SDスコアの変化量の平均値±標準偏差は、本剤投与群で2.89±0.78、ジェノトロピン投与群で0.99±0.70であった。
   ベースラインから12ヵ月時点までの副作用発現頻度は本剤投与群で77.3%（17/22例）、ジェノトロピン投与群で18.2%（4/22例）であった。報告された主な副作用は、本剤投与群で注射部位疼痛72.7%（16/22例）及び注射部位紅斑9.1%（2/22例）、ジェノトロピン投与群で注射部位疼痛13.6%（3/22例）であった。
   12ヵ月時点から24ヵ月時点までの期間の年間成長速度の平均値±標準偏差は、ベースラインから本剤を継続投与した群（継続投与群）22例で7.55±1.05cm/年、12ヵ月時点でジェノトロピンから本剤に切り替えた群（切り替え投与群）19例で7.94±1.08cm/年であった。12ヵ月時点から24ヵ月時点までのIGF-I SDスコアの変化量の平均値±標準偏差は、本剤投与群で0.17±0.75、ジェノトロピン投与群で2.32±0.97であった。
   12ヵ月時点から24ヵ月時点までの副作用発現頻度は、継続投与群で50.0%（11/22例）、切り替え投与群で60.0%（12/20例）であり、報告された副作用は、継続投与群では注射部位疼痛50.0%（11/22例）及び成長痛4.5%（1/22例）、切り替え投与群では注射部位疼痛60.0%（12/20例）であった。
   注1）共分散分析［質的変数：投与群、性別、量的変数：ベースライン時の身長標準偏差スコア及びベースライン時の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値］

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   外国人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象に本剤投与群109例に本剤0.66mg/kg/週を週1回皮下投与し、ジェノトロピン投与群115例にジェノトロピン0.034mg/kg/日を毎日皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから12ヵ月後の年間成長速度の最小2乗平均値^注2）±標準誤差は本剤投与群で10.10±0.27cm/年、ジェノトロピン投与群で9.78±0.25cm/年であり、その差（本剤投与群―ジェノトロピン投与群）の点推定値（95%信頼区間）は0.33（-0.24,0.89）cm/年であった。差の95%信頼区間の下限値が非劣性マージン-1.8cm/年を上回ったため、本剤投与群のジェノトロピン投与群に対する非劣性が検証された。ベースラインから12ヵ月後までのIGF-I SDスコアの変化量の平均値±標準偏差は、本剤投与群で2.60±1.26、ジェノトロピン投与群で1.02±0.87であった。
   副作用発現頻度は本剤投与群で54.1%（59/109例）、ジェノトロピン投与群で39.1%（45/115例）であった。報告された主な副作用は、本剤投与群で注射部位疼痛39.4%（43/109例）、注射部位紅斑8.3%（9/109例）、注射部位そう痒感5.5%（6/109例）、ジェノトロピン投与群で注射部位疼痛25.2%（29/115例）であった。
   注2）共分散分析［質的変数：投与群、年齢群、性別、ベースライン時の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値及び地域、量的変数：ベースライン時の身長標準偏差スコア］

ソムアトロゴンは半減期を延長させるためにヒト成長ホルモンにヒト絨毛性性腺刺激ホルモンのβサブユニットのC末端ペプチドを融合した糖タンパク質であり、成長ホルモン受容体に結合後、STAT5bシグナル伝達経路の活性化及び血中IGF-I濃度の上昇を引き起こし、その結果、小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者の成長速度を高める。

下垂体切除及び正常ラットにソムアトロゴンを皮下投与したところ、用量依存的に体重増加作用を示した。

ラット及びアカゲザルにソムアトロゴンを皮下投与したところ、血清中IGF-I濃度が上昇した。