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1. 9.1.1 粘膜下筋腫のある患者

   出血症状を増悪させることがある。

*本剤の投与中断により排卵が起き妊娠する可能性があるため、ホルモン剤によらない避妊法を使用するよう患者に指導すること。本剤投与中に患者が妊娠した場合は、本剤の投与を中止し、胎児の発育に影響を及ぼす可能性について患者に説明すること。,

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のGn-RH誘導体による流産の報告があり、本剤の動物実験で流産などの生殖障害が報告されている。妊娠ラットに本剤6.4μg/kg/日（ヒトに1日400μgを鼻腔内投与したときの10倍に相当）を筋肉内投与したところ、外形及び形態分化への影響が認められたが、妊娠ラットを用いた別の試験並びに妊娠マウス及び妊娠ウサギを用いた試験では認められなかった。妊娠ラットを用いた試験においては、用量依存的な胎児死亡率の増加が認められ、本剤によるホルモン量の変化によるものと考えられた。,,

投与しないこと。動物実験で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 うつ状態（0.1～5%未満）

   エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがある。

2. 11.1.2 血小板減少（0.1%未満）
3. 11.1.3 肝機能障害（0.1～5%未満）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 不正出血（0.1～5%未満）

   大量の不正出血があらわれることがある。

5. 11.1.5 *卵巣囊胞破裂（頻度不明）

   卵巣囊胞が破裂することがあるので、観察を十分に行い、腹部膨満感、下腹部痛（圧痛等）等の異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、熱感、全身紅潮等）があらわれることがある。

投与前には吸収を安定にするため鼻をかむ等の指導をすること。

健康成人（正常月経を有する健康な女性）に本剤を単回鼻腔内投与した場合、ナファレリンの血漿中濃度は投与後20～40分で最高値に達し、24時間後にはほとんど消失した。C_max及びAUCは用量に依存して増大し、半減期は4～7時間であった¹⁾ 。

また、1日400μg（1回200μg：1日2回）を22日間反復投与した場合、ナファレリンの蓄積性は認められなかった¹⁾ 。

健康成人（正常月経を有する健康な女性）に本剤を単回鼻腔内投与した場合、ナファレリンの尿中への排泄量（24時間排泄量の平均値）は100、200及び400μg投与群でそれぞれ212、352及び613ngであった。これらの各投与量に対する割合は各々1%以下であった¹⁾ 。

• 〈子宮内膜症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     二重盲検比較試験を含む総計273例の子宮内膜症患者における臨床試験での最終全般改善率は76.2%であった。投与量は100～400μg/日で、投与期間は6ヵ月以内であった。

     1. (1) 臨床効果

        本剤の主な症状の改善率は次のとおりである^{2),3),4),5),6)} 。

        症状別臨床効果

        症　　状	例　数	改善以上
        月経時症状	199例	177例（88.9%）
        自覚総合症状	218例	199例（91.3%）
        ダグラス窩の硬結	195例	163例（83.6%）
        子宮可動性の制限	181例	146例（80.7%）

     2. (2) 比較対照試験

        二重盲検比較試験において、本剤の有用性が認められている³⁾ 。

     3. (3) 骨密度の変化

        本剤の6ヵ月間投与により、腰椎（L₂-L₄）の骨密度は平均3.25%低下したが、投薬終了後6ヵ月で回復傾向がみられた。
        一方、本剤の6ヵ月間投与による大腿骨頸部の骨密度の低下はみられなかった⁶⁾ 。

• 〈子宮筋腫の縮小及び子宮筋腫に基づく過多月経、下腹痛、腰痛、貧血の改善〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ相/第Ⅲ相試験

     二重盲検比較試験を含む総計164例の子宮筋腫患者における臨床試験での最終全般改善率は78.1%（114例/146例）であった。投与量は400μg/日で、投与期間は4ヵ月以内であった。

     1. (1) 臨床効果

        本剤の主な症状の改善率は次のとおりである^7),8) 。

        症状別臨床効果

        症　　状	例　数	改善以上
        過多月経	69例	67例（97.1%）
        月経時下腹痛	56例	53例（94.6%）
        月経時腰痛	39例	37例（94.9%）
        月経時以外下腹痛	20例	15例（75.0%）
        月経時以外腰痛	14例	9例（64.3%）
        貧血	61例	37例（60.7%）

        子宮筋腫縮小効果

        症　　状	例　数	改善以上
        筋腫核の縮小度	132例	96例（72.7%）
        子宮体積の縮小度	69例	46例（66.7%）

     2. (2) 比較対照試験

        二重盲検比較試験において、本剤の有用性が認められている⁸⁾ 。

本剤は下垂体－性腺系を一過性に刺激し排卵促進などGn-RH様作用の強いGn-RHアゴニストであるが、反復投与によりGn-RH受容体数は減少（ダウンレギュレーション）し、下垂体のGn-RHに対する反応性が低下してLH、FSH分泌が抑制される。その結果、主に卵巣のエストロゲン産生・分泌が抑制されて子宮内膜症組織の退縮又は子宮筋腫の縮小により、治療効果を示す。

1. 18.2.1 下垂体-性腺機能抑制作用

   雌サルを用いた実験で、血中LH量及びFSH量の減少で示される下垂体機能の抑制と、正常な性周期に伴う血中プロゲステロン量増加の抑制で示される卵巣機能の抑制が認められた⁹⁾ 。
   雌イヌを用いた実験で、正常な性周期に伴う血中プロゲステロン量増加の抑制、排卵の抑制及び無月経で示される卵巣機能の抑制が認められた¹⁰⁾ 。
   実験的子宮内膜症ラットを用いた実験で、下垂体中のGn-RH受容体量の減少及び血中LH量の減少で示される下垂体機能の抑制と血中エストラジオール量の減少で示される卵巣機能の抑制が認められた¹¹⁾ 。

2. 18.2.2 実験的子宮内膜症に対する効果

   実験的子宮内膜症ラットの実験で、移植子宮内膜片の体積の減少がみられ、子宮内膜症の治癒効果が認められた¹¹⁾ 。

1. 18.3.1 下垂体ゴナドトロピン分泌能抑制作用

   健康成人（正常月経を有する健康な女性）を対象として、本剤を22日間反復投与したとき、投与開始直後にみられたLH、FSHの分泌の亢進は、投与継続により鈍化し、LH、FSHの分泌能は抑制されることが認められた¹⁾ 。
   また、子宮内膜症患者に、本剤を24週間投与したとき、LH、FSHの律動性分泌の抑制と同時にLH、FSH分泌能の著明な抑制がLH-RHテストにより確認された⁵⁾ 。

2. 18.3.2 卵巣機能抑制作用

   本剤の投与継続により、一過性に上昇がみられた血中エストラジオール濃度は、その後閉経レベルにまで低下し、それに伴って排卵の抑制、月経の停止等卵巣機能の抑制が認められた^{1),2),3),4),5),6),7),8)} 。