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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者を除く）

   骨髄抑制が増強するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者（重篤な感染症を合併している患者を除く）

   骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。,,,

3. 9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 消化管潰瘍又は出血のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 耐糖能異常のある患者

   耐糖能異常が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 他の化学療法、放射線治療を受けている患者

   下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。

8. 9.1.8 前化学療法を受けていた患者

   下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

肝障害が悪化するおそれがある。

1. 9.4.1 **小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
3. 9.4.3 **男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。テガフール・ウラシル配合剤を投与された女性において奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、動物実験で催奇形作用の報告（妊娠ラットで胎児の骨格変異、化骨遅延等が認められている）がある。

授乳しないことが望ましい。テガフール・ウラシル配合剤の動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、特に消化器障害（下痢、口内炎等）、骨髄抑制があらわれやすい。

1. 11.1.1 骨髄抑制（頻度不明）、血液障害（頻度不明）

   汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）、白血球減少、血小板減少、貧血、出血傾向、溶血性貧血等があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 劇症肝炎等の重篤な肝障害（頻度不明）

   ,

3. 11.1.3 肝硬変（頻度不明）

   長期投与においてAST、ALTの明らかな上昇を伴わずに肝硬変があらわれることがあるので、観察を十分に行い、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止すること。

4. 11.1.4 脱水症状（頻度不明）

   激しい下痢があらわれ、脱水症状まで至ることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 重篤な腸炎（頻度不明）

   出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 精神神経障害（頻度不明）

   白質脳症（症状：意識障害、小脳失調、痴呆様症状等）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等があらわれることがある。

7. 11.1.7 狭心症（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）、不整脈（頻度不明）

   狭心症、心筋梗塞、不整脈（心室性頻拍等を含む）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 急性腎障害（頻度不明）、ネフローゼ症候群（頻度不明）
9. 11.1.9 嗅覚脱失（頻度不明）

   嗅覚障害があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがある。

10. 11.1.10 間質性肺炎（頻度不明）

    初期症状として咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 急性膵炎（頻度不明）

    腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 重篤な口内炎（頻度不明）、消化管潰瘍（頻度不明）、消化管出血（頻度不明）

13. 11.1.13 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）
14. 11.1.14 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

    発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤と併用されるテガフール・ウラシル配合剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。
3. 15.1.3 葉酸の投与により、ビタミンB₁₂欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

**テガフール・ウラシル配合剤の哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験において、遺伝毒性が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   癌患者（日本人）にホリナート25mgを経口投与後の血中ホリナート濃度は、投与1.5～3時間後に最高値（473.6±214.0ng/mL）に達し、半減期は7時間であった。
   また、活性型葉酸（5-MTHF）は投与0.3～5時間後に最高値（468.0±193.0ng/mL）に達し、半減期は3.1時間であった¹⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   癌患者にクロスオーバー法で、空腹時及び食後（高脂肪食摂取後）にホリナート30mg及びテガフール・ウラシル配合剤（テガフール200mg相当量）を投与した場合、空腹時に比べて食後投与時のウラシルのAUC、テガフールから変換されたフルオロウラシルのAUCはそれぞれ66%、37%減少し、ホリナートのAUCは61%上昇した。一方、テガフールのAUCには著明な変化は認められなかった²⁾。

1. 17.1.1 ブリッジング試験
   1. (1) ホリナート・テガフール・ウラシル療法の国内臨床試験における結腸・直腸癌に対する奏効率は36.4%（16/44例）であった。
      また、本療法の承認時の国内臨床試験における副作用評価可能症例数は44例であり、副作用発現率は95.5%（42/44例）であった。
      主な副作用は次のとおりであった¹⁾。

      副作用	発現率	副作用	発現率
      下痢 （グレード3a））	38.6% （9.1%）	口内炎 （グレード3a））	34.1% （4.5%）
      食欲不振	31.8%	悪心	29.5%
      倦怠感	29.5%	色素沈着	18.2%
      白血球減少	25.0%	好中球減少	27.3%
      赤血球減少 （グレード3a））	50.0% （4.5%）	ヘマトクリット値減少	40.9%
      血小板減少 （グレード3a））	4.5% （2.3%）	AST上昇 （グレード3a）以上）	29.5% （2.3%）
      ALT上昇 （グレード3a）以上）	36.4% （2.3%）	総ビリルビン上昇 （グレード3a））	47.7% （2.3%）
      a）グレード分類はNCI-CTC（1998年）を基準とした。

   2. (2) ホリナート・テガフール・ウラシル療法の外国臨床試験における結腸・直腸癌に対する奏効率は34.1%（15/44例）であった。
      承認時の副作用評価可能症例数は45例であり、副作用発現率は100%（45/45例）であった。主な副作用は、下痢68.9%（31/45例）、倦怠感66.7%（30/45例）、悪心64.4%（29/45例）、嘔吐31.1%（14/45例）、腹痛26.7%（12/45例）であった。このうちグレード3^a）以上の副作用は、下痢22.2%（10/45例）、腹痛6.7%（3/45例）、悪心及び嘔吐4.4%（2/45例）であった。また、結腸・直腸癌を対象とした2種類の第Ⅲ相比較試験では、本療法施行例594例中575例（96.8%）に有害事象が認められ、主な有害事象は下痢、悪心・嘔吐、無力症、腹痛等であった^1),3),4)。
      a）グレード分類はNCI-CTC（1998年）を基準とした。
2. 17.1.2 海外第Ⅲ相比較試験

   結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、5-FU/LV）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、UFT/LV）との非盲検デザインの2つの第Ⅲ相比較試験を実施した。

   1. (1) 生存期間の同等性検証を主目的とした試験の結果は以下のとおりで、生存期間はUFT/LVと5-FU/LVで同等であった。

      	生存期間		病勢進行までの期間
      	UFT/LVa）	5-FU/LVb）	UFT/LV	5-FU/LV
      例数	409	407	409	407
      中央値（月） （95%信頼区間）	12.4 （11.2, 13.6）	13.4 （11.6, 15.4）	3.5 （3.0, 4.4）	3.8 （3.6, 5.0）
      ハザード比c） （95%信頼区間）	0.964 （0.826, 1.125）d）		0.823 （0.708, 0.958）e）
      層併合ログランク検定f）	p＝0.630		p＝0.011
      a）LV：75mg又は90mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする b）LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後23日間休薬を1クールとする c）ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV） d）95.6%信頼区間 e）95.1%信頼区間 f）層別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0, 1対2、測定可能病変の有無

      なお、本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる。

      

      

   2. (2) 病勢進行までの期間の優越性検証を主目的とした試験の結果は以下のとおりで、病勢進行までの期間はUFT/LVと5-FU/LVで有意差は認められなかった。

      	生存期間		病勢進行までの期間
      	UFT/LVa）	5-FU/LVb）	UFT/LV	5-FU/LV
      例数	190	190	190	190
      中央値（月） （95%信頼区間）	12.2 （10.4, 13.8）	10.3 （8.2, 13.0）	3.4 （2.6, 3.8）	3.3 （2.5, 3.7）
      ハザード比c） （95%信頼区間）	1.144 （0.920, 1.424）		0.941 （0.753, 1.175）
      層併合ログランク検定d）	p＝0.227		p＝0.591
      a）LV：90mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする b）LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後30日間休薬を1クールとする c）ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV） d）層別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0対1, 2

      なお、本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる。

      

      

テガフール・ウラシルはフルオロウラシルのプロドラッグであるテガフールにフルオロウラシルの分解阻害作用を有するウラシルをモル比1：4（テガフール：ウラシル）で配合した抗悪性腫瘍剤である。ホリナートの光学活性体（l体）であるレボホリナートはBiochemical Modulationによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）が、チミジル酸合成酵素（Thymidylate synthase：TS）と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5, 10-CH₂-THFとなる。この5, 10-CH₂-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体（Ternary complex）を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。従って、ホリナートとテガフール・ウラシルの併用により、テガフールの分解産物であるフルオロウラシルの抗腫瘍効果が増強される。

1. 18.2.1 ヒト結腸癌細胞（COLO205）に対して、レボホリナートとして0.006μM濃度のホリナートを用いたin vitro試験で、フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強作用が認められている⁵⁾。
2. 18.2.2 ヒト結腸癌細胞（KM20C、KM12C、Co-3）を移植したヌードマウスに対し、ホリナート（20mg/kg/day）とテガフール・ウラシル（テガフール20mg/kg/day）の併用でテガフール・ウラシル単独投与群に比較して抗腫瘍効果増強作用を示す^6),7)。