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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者を除く）

   骨髄抑制の増悪により重症感染症が併発することがある。,,,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者（重篤な感染症を合併している患者を除く）

   骨髄抑制により感染症が増悪することがある。,,,,

3. 9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者（重篤な心疾患又はその既往歴のある患者を除く）

   症状を増悪又は再発させることがある。

4. 9.1.4 高度に進行した肝転移のある患者

   血小板減少があらわれることがある。

5. 9.1.5 消化管潰瘍又は出血のある患者

   症状を増悪させることがある。

6. 9.1.6 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 前化学療法を受けていた患者

   骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。フルオロウラシルの動物実験（ラット、マウス）で多指症、口蓋裂等の催奇形作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、特に骨髄抑制、消化器障害（激しい下痢、重篤な口内炎等）、皮膚障害、精神神経系の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 激しい下痢（5%以上）

   激しい下痢があらわれ、脱水症状にまで至ることがあるので、下痢があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 重篤な腸炎（0.1～5%未満^a））

   出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがあるので、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 骨髄抑制（5%以上^a））

   汎血球減少、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少等の骨髄抑制があらわれることがある。,,,,,

4. 11.1.4 ショック（0.1%未満^a））、アナフィラキシー（頻度不明）

   発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 白質脳症、精神・神経障害（いずれも0.1～5%未満^a））

   白質脳症（初期症状：歩行時のふらつき、四肢末端のしびれ感、舌のもつれ等）、また、錐体外路症状、言語障害、運動失調、眼振、意識障害、痙攣、顔面麻痺、見当識障害、せん妄、記憶力低下、自発性低下、尿失禁等の精神神経症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

6. 11.1.6 うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症（いずれも頻度不明）

   うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症があらわれることがある。

7. 11.1.7 肝機能障害（0.1～5%未満^a））、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれ、肝不全に至ることがある。

8. 11.1.8 急性腎障害（0.1～5%未満^a））

   急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 間質性肺炎（0.1%未満^a））

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 消化管潰瘍（0.1～5%未満^a））、重篤な口内炎（0.1～5%未満）
11. 11.1.11 手足症候群（0.1～5%未満^a））

    手足症候群（手掌、足蹠の紅斑、疼痛性発赤腫脹、知覚過敏等）があらわれることがある。

12. 11.1.12 播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.1～5%未満^a））
13. 11.1.13 嗅覚脱失（頻度不明）

    嗅覚障害（長期投与症例に多い）があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがある。

14. 11.1.14 高アンモニア血症（頻度不明）

    意識障害を伴う高アンモニア血症があらわれることがある。

15. 11.1.15 急性膵炎（頻度不明）

    腹痛、血清アミラーゼ上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 注射液の調製法

   レボホリナートを投与する際には、25mg製剤の場合は3～5mL、100mg製剤の場合は10～15mLの5%ブドウ糖液、生理食塩液又は電解質維持液等の溶解液を用いてレボホリナートの各バイアル内容物を溶解・採取した後、同一の溶解液を用いて全量を200～500mL（レボホリナートとして約0.75mg/mL）とし点滴静脈内注射する。なお、本剤は防腐剤を含有していないので、調製にあたっては細菌汚染に十分注意し、調製後は24時間以内に使用すること。

1. 14.2.1 投与経路

   本剤は点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内に投与しないこと。

2. 14.2.2 投与時

   本剤の静脈内投与により、血管痛、血栓性静脈炎を起こすおそれがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意すること。

1. 15.1.1 フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。
3. 15.1.3 葉酸の投与により、ビタミンB₁₂欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にレボホリナート125mg/m²を2時間点滴静脈内投与した時のレボホリナートの最高血漿中濃度は点滴開始2時間後にみられ、その値は7.5μg/mLである。また、半減期は0.67時間である。
   癌患者にレボホリナート125、250mg/m²を2時間点滴静脈内投与した時のレボホリナートの最高血漿中濃度はそれぞれ点滴開始2時間後にみられ、その値は9.7、25.9μg/mLである。また、半減期は0.92、1.17時間である³⁾。

健康成人及び癌患者にレボホリナートを静脈内投与後の血漿中には、代謝物としてS-methyl tetrahydrofolate（S-5-CH₃-THF）が検出されている。S-5-CH₃-THFのC_max及びAUCは、2時間点滴静脈内投与及び静脈内投与の両投与でレボホリナートの投与量に依存して増加する^3),4)。

健康成人にレボホリナート125mg/m²を2時間点滴静脈内投与した時、レボホリナートあるいはS-5-CH₃-THFとして尿中に排泄され、それぞれの累積尿中排泄率は投与24時間後で投与量の46.4%、31.8%である³⁾。

• 〈胃癌及び結腸・直腸癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル療法〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     国内で実施されたレボホリナート・フルオロウラシル療法の臨床試験成績の概要は以下のとおりである。

     疾患名	奏効率（有効以上例/適格例）
     胃癌	29.8%（50/168）
     結腸・直腸癌	30.2%（54/179）

• 〈治癒切除不能な膵癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法〉
  1. 17.1.2 海外第Ⅱ/Ⅲ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験^5),6)におけるFOLFIRINOX法群（1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、ホリナート400mg/m^2注1）、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2400mg/m²を46時間かけて持続静注）とゲムシタビン塩酸塩（GEM）単独投与群（GEM1000mg/m²の週1回点滴投与を7週連続し、8週目は休薬する。その後は、週1回点滴投与を3週連続し、4週目は休薬として、これを4週毎に繰り返す）の中間解析時の成績は次表のとおりであった。対象患者はECOG^注2）Performance status 0及び1であった。登録において2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数（1,500/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限の1.5倍以下）等が設定された。

     疾患名	投与群	例数 （ITT）	生存期間 （主要評価項目）
     			中央値 （月）	ハザード比 P値注3）
     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌	FOLFIRINOX法	127	10.5	0.62 P＜0.001
     	GEM単独投与	128	6.9

     注1：ホリナート400mg/m²は本剤200mg/m²に相当する。
     注2：Eastern Cooperative Oncology Group
     注3：log-rank検定

  2. 17.1.3 国内第Ⅱ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ相臨床試験におけるFOLFIRINOX法（1サイクルを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg/m²、本剤200mg/m²、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2400mg/m²を46時間かけて持続静注）の成績は次表のとおりであった。対象患者はECOG^注1）Performance status 0及び1であった。2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1^＊6/^＊6、UGT1A1^＊28/^＊28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1^＊6/^＊28）としてもつ患者は除外された。また、1サイクル目の投与可能条件として、好中球数（2,000/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限以下）等が設定された。

     疾患名	奏効率（有効例/適格例）
     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌	38.9%（14/36）

     注1：Eastern Cooperative Oncology Group

レボホリナートは、Biochemical Modulationによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）が、チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase：TS）と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5，10メチレンテトラヒドロ葉酸（5，10-CH₂-THF）となる。この5，10-CH₂-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体（ternary complex）を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。

1. 18.2.1 in vitro試験

   ヒト結腸・直腸癌細胞（COLO201）、ヒト胃癌細胞（TMK-1、KATOⅢ、MKN28）に対し20μM濃度のレボホリナートを用いたin vitro試験で、フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強作用が認められている⁷⁾。

2. 18.2.2 in vivo試験

   ヒト大腸癌Co-4細胞及びヒト胃癌H-111細胞を移植したヌードマウスに対し、レボホリナート（200mg/kg）とフルオロウラシル（90mg/kg）の併用で腫瘍細胞増殖抑制効果を示す^8),9)。