医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   ,,,,

2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
        ,,,
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。JAK阻害剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、HBs抗原陽性、又はHBs抗原陰性かつHBc抗体陽性かつHBs抗体陰性、又はHBV DNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。

4. 9.1.4 C型肝炎患者

   HCV抗体陽性及びHCV RNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。

5. 9.1.5 易感染性の状態にある患者

   感染症を発現するリスクが高い。,,,,

6. 9.1.6 好中球減少（好中球数1,000/mm³未満を除く）のある患者

   好中球減少が更に悪化するおそれがある。,,

7. 9.1.7 リンパ球減少（リンパ球数500/mm³未満を除く）のある患者

   リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。,,

8. 9.1.8 ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8.0g/dL未満を除く）のある患者

   ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。,,

9. 9.1.9 血小板減少（血小板数100,000/mm³未満を除く）のある患者

   血小板減少が更に悪化するおそれがある。,,

10. 9.1.10 静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child Pugh分類C）のある患者

   投与しないこと。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ラット及びウサギの胚・胎児発生試験において、器官形成期の経口投与で胎児毒性が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したときそれぞれ49倍及び55倍であった¹⁾。ラットの出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生後生存率及び出生児体重の低下、性成熟への影響並びに黄体数の減少が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したとき41倍であった¹⁾。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている²⁾。

12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 感染症

   帯状疱疹（0.9%）、口腔ヘルペス（0.8%）、単純ヘルペス（0.5%）、COVID-19（0.2%）、敗血症（0.1%）等があらわれることがある。本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合には、感染症がコントロールできるようになるまで本剤を休薬すること。,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 リンパ球減少（1.6%）、血小板減少（0.3%）、ヘモグロビン減少（0.2%）、好中球減少（0.2%）

   リンパ球数：本剤投与開始後、500/mm³未満となった場合には、500/mm³以上に回復するまで休薬すること。
   血小板数：本剤投与開始後、100,000/mm³未満となった場合には、100,000/mm³以上に回復するまで休薬すること。
   ヘモグロビン値：本剤投与開始後、8.0g/dL未満となった場合には、8.0g/dL以上に回復するまで休薬すること。
   好中球数：本剤投与開始後、1,000/mm³未満となった場合には、1,000/mm³以上に回復するまで休薬すること。,,,,,,,,

3. 11.1.3 静脈血栓塞栓症（頻度不明）

4. 11.1.4 肝機能障害

   ALT（0.9%）、AST（0.5%）の上昇等を伴う肝機能障害（頻度不明）があらわれることがある。

5. 11.1.5 出血

   鼻出血（0.5%）、尿中血陽性（0.1%）、挫傷（0.1%）等の出血（頻度不明）があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 円形脱毛症患者を対象とした臨床試験4試験の併合解析において、本剤50mg併合群［50mg投与例、200/50mg投与例（200mgを4週間投与後50mg投与）（プラセボ→50mg投与例、プラセボ→200/50mg投与例の本剤が投与された後のデータを含む）並びに第Ⅱ/Ⅲ相プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較用量設定試験の10mg、30mg及び200/30mg投与例（200mgを4週間投与後30mg投与）の被験者で非盲検非対照長期投与試験に移行し、本剤50mgが投与された後のデータを併合］の重篤な感染症の発現頻度（因果関係を問わない）は1.0%（12/1228例）であり、100人年あたりの発現率（crude incidence rate）は0.59であった。また、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）及び非黒色腫皮膚癌の発現頻度（因果関係を問わない）はそれぞれ0.6%（7/1228例）及び0.2%（3/1228例）であり、100人年あたりの発現率はそれぞれ0.34及び0.15であった。,,,,
2. 15.1.2 心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたJAK阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（Major Adverse Cardiovascular Events：MACE）及び悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率について、TNF阻害剤群に対するハザード比（95%信頼区間）はそれぞれ1.33（0.91，1.94）及び1.48（1.04，2.09）であり、95%信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン1.8を超え、TNF阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。,

ラットのがん原性試験（24ヵ月投与）において、100mg/kg/日の雌で良性胸腺腫、100mg/kg/日の雄で良性甲状腺濾胞細胞腺腫の発現頻度の上昇が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したとき29倍であった³⁾。イヌの9ヵ月間反復投与毒性試験において、軸索ジストロフィーが20mg/kg/日以上で認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したとき14倍であった⁴⁾。また、本剤はJAK阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数及び赤血球数の減少等に加えて、免疫抑制に起因する二次的な作用（日和見感染症など）がみられた⁴⁾。ラットの受胎能試験において、本剤を投与した雄と交配した無処置の雌において着床前胚損失率の上昇が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したとき55倍であった。精子形成（精子数、精子形成率、運動性及び形態）に対する影響はみられなかった¹⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤50mgを単回経口投与したときのリトレシチニブの薬物動態パラメータは以下のとおりである⁵⁾（外国人データ）。

   例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUCinf （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   6	253（45）	0.5（0.5-1.0）	384（47）	1.13±0.17
   Tmax：中央値（範囲）、t1/2：算術平均値±標準偏差、その他のパラメータ：幾何平均値（幾何CV%）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤50、200もしくは400mgを1日1回反復経口投与したとき^注）、約4日目までに定常状態に達し、C_max及びAUC_tauは単回経口投与時と比較してそれぞれ0.9～1.4倍及び1.0～1.8倍であった。T_maxの中央値は1時間以内であり、t_1/2の平均値は1.3～2.2時間であった⁵⁾（日本人及び外国人データ）。また、母集団薬物動態モデルにより推定した、日本人円形脱毛症（AA）患者に本剤50mgを1日1回反復投与したときの定常状態時のC_max及びAUC_tauの幾何平均値（幾何CV%）は、それぞれ431（34）ng/mL及び1108（39）ng・hr/mLであった⁶⁾。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人に¹⁴C標識又は非標識リトレシチニブ200mgを単回経口投与及び¹⁴C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与した結果^注）、リトレシチニブの吸収率は約89%、バイオアベイラビリティは約64%であった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人に高脂肪食摂取後に本剤100mgカプセルを単回経口投与したとき^注）、空腹時投与と比較してC_maxは32%低下し、AUCは11%増加した⁸⁾（外国人データ）。

健康成人に¹⁴C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与したとき^注）のリトレシチニブのV_ssの幾何平均値は74Lであった⁷⁾（外国人データ）。リトレシチニブのヒト血漿蛋白結合率は約14%であり、ヒト血液/血漿中濃度比は1.6であった⁹⁾（In vitro）。

リトレシチニブは複数のグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）分子種（GSTA1、GSTA3、GSTM1、GSTM3、GSTM5、GSTP1、GSTS1、GSTT2、GSTZ1、MGST1、MGST2及びMGST3）及びシトクロムP450（CYP）分子種（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2及びCYP2C9）を介して代謝され（in vitro）、消失全体の25%以上に寄与する消失経路は存在しない¹⁰⁾。健康成人に¹⁴C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与したとき^注）、血漿中に最も多く認められたのはリトレシチニブの未変化体であり（30%）、主代謝物として薬理学的に不活性であるシステイン抱合体M2が同定された（17%）⁷⁾（外国人データ）。

リトレシチニブは主に代謝により消失し、投与量の約4%が未変化体として尿中に排泄される。健康成人に¹⁴C標識リトレシチニブ200mgを単回経口投与したとき^注）、尿及び糞中にそれぞれ投与した放射能の66%及び20%が排泄された⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害患者（eGFR 30mL/min未満）に本剤50mgを1日1回反復経口投与したときのリトレシチニブのC_max及びAUC_tauは、腎機能が正常な健康被験者（肝機能障害試験の肝機能が正常な健康被験者）と比較した場合には、それぞれ44%及び55%増加し、母集団薬物動態モデルによりシミュレーションした、腎機能が正常な（eGFR 90mL/min以上）健康被験者の推定C_max及びAUC_tauと比較した場合には、それぞれ42%及び71%増加した¹¹⁾（外国人データ）。末期腎不全の患者及び腎移植を受けた患者を対象とした臨床試験は実施していない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度の肝機能障害患者（Child Pugh分類B）に本剤30mgを1日1回反復経口投与したとき^注）、肝機能が正常な健康被験者と比較してリトレシチニブのC_max及びAUC_tauはそれぞれ4%及び19%増加した¹²⁾（外国人データ）。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

1. 16.7.1 併用薬がリトレシチニブの薬物動態に及ぼす影響

   In vitro試験の結果、リトレシチニブは複数のGST及びCYP分子種（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2及びCYP2C9）を介して代謝され、P-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であることが示された¹⁰⁾。
   臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった^13),14)（外国人データ）。

   併用薬	投与量		例数	薬物動態パラメータの比（%） （併用投与/単剤投与）（90%信頼区間）
   	併用薬	リトレシチニブ注）		Cmax	AUCinf
   イトラコナゾール	200mg 1日1回 4日間	30mg 単回投与	12	103 （83, 127）	115 （105, 127）
   リファンピシン	600mg 1日1回 8日間	50mg 単回投与	12	75 （63, 89）	56 （52, 60）
   イトラコナゾール：CYP3A/P-gp阻害剤、リファンピシン：CYP誘導剤

2. 16.7.2 リトレシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

   In vitro試験の結果、リトレシチニブはCYP3A及びCYP1A2に対して時間依存的阻害を示し、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19に対する誘導作用を示す可能性が示唆されたが、CYP2D6、UGT（UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9及びUGT2B7）、GST又はSULTの分子種を阻害しなかった。また、リトレシチニブはBCRP、MATE1、MATE2K、OAT3及びOCT1を阻害する可能性が示されたが、P-gp及びBSEPを阻害しなかった。M2はBCRP、OATP1B1、OATP1B3及びOCT1を阻害する可能性が示された¹⁵⁾。
   臨床薬物相互作用試験の結果、リトレシチニブはCYP3A、CYP1A2及びOCT1を阻害することが示された。
   臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった^{16),17),18),19),20),21),22)}（外国人データ）。,

   併用薬	投与量		例数	薬物動態パラメータの比（%） （併用投与/単剤投与）（90%信頼区間）
   	併用薬	リトレシチニブ注）		Cmax	AUCa）
   ミダゾラム	2mg 単回投与b）	200mg 1日1回 11日間	12	181 （148, 221）	269 （216, 336）
   エファビレンツ	50mg 単回投与b）	200mg 1日1回 11日間	12	88 （77, 101）	100 （95, 104）
   カフェイン	100mg 単回投与c）	200mg 1日1回 9日間	12	110 （104, 116）	265 （234, 300）
   トルブタミド	500mg 単回投与b）	200mg 1日1回 10日間	12	103 （97, 110）	99 （92, 107）
   エチニルエストラジオール	30μg 単回投与b）	200mg 1日1回 11日間	12	88 （78, 100）	82 （76, 89）
   レボノルゲストレル	150μg 単回投与b）		12	103 （97, 109）	113 （104, 122）
   エチニルエストラジオール	30μg 単回投与b）	50mg 1日1回 11日間	28	92 （84, 101）	98 （91, 106）
   レボノルゲストレル	150μg 単回投与b）		28	80 （73, 88）	88 （83, 93）
   ロスバスタチン	10mg 単回投与c）	200mg 1日1回 10日間	12	73 （63, 83）	87 （75, 101）
   スマトリプタン	25mg 単回投与	400mg 単回投与	10	87 （73, 103）	130 （117, 144）
   	25mg 単回投与d）	400mg 単回投与	10	150 （126, 178）	150 （135, 166）
   ミダゾラム：CYP3A基質、エファビレンツ：CYP2B6基質、カフェイン：CYP1A2基質、トルブタミド：CYP2C9基質、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル：経口避妊薬、ロスバスタチン：OATP1B1、OATP1B3、BCRP及びOAT3基質、スマトリプタン：OCT1基質 a）エファビレンツ：AUC0-72hr、レボノルゲストレル：AUClast、それ以外：AUCinf b）リトレシチニブ投与10日目に投与 c）リトレシチニブ投与8日目に投与 d）リトレシチニブ投与の約8時間後に投与

注）本剤の承認された用法及び用量は、50mgを1日1回経口投与である。

1. 17.1.1 国際共同後期第Ⅱ相/第Ⅲ相無作為化比較試験：ALLEGRO-2b/3（B7981015試験）

   AAに起因する頭部の脱毛面積が50％以上の成人及び12歳以上の青少年AA患者^注1）718例（日本人患者47例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した^注2）。本剤50mgを48週間（50mg群）、30mgを48週間、10mgを48週間、200mgを4週間投与（導入投与）後50mgを44週間、導入投与後30mgを44週間、プラセボ24週間投与（プラセボ群）後に本剤を24週間（50mgを24週間又は導入投与後50mgを20週間）1日1回投与した。投与後24週時点のSALT≦20達成^注3）（主要評価項目）は、本剤50mg群において、プラセボ群と比較して統計的に有意な改善を示した。
   注1）Severity of Alopecia Tool（SALT）によって測定した頭部の脱毛面積が50%以上（汎発型及び全頭型AAを含む）で、過去6ヵ月以内に硬毛の毛髪再生の徴候がなく現在の脱毛症状が発症してから10年以内である
   注2）治験期間中は経口ステロイド等の全身療法及び光線療法、外用剤を含むすべてのAAに影響を及ぼす可能性のある薬剤の併用を禁止した
   注3）SALTスコアが20以下を達成した治験参加者の割合（SALTスコア=0は「脱毛がみられない」、SALTスコア=100は「全頭脱毛」を示す）

   		本剤 50mg群	プラセボ群
   SALT≦20達成	24週時点の SALT≦20達成割合a）	23.39 （29/124）	1.54 （2/130）
   	プラセボ群との差 ［99.875%信頼区間］b） p値c）	21.85 ［10.07, 36.16］ <0.000001	-
   EBA達成d）	24週時点の EBA達成割合	29.00 （29/100）	4.67 （5/107）
   	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］b）	24.33 ［14.82, 34.48］	-
   ELA達成e）	24週時点の ELA達成割合	28.89 （26/90）	5.15 （5/97）
   	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］b）	23.73 ［13.61, 34.50］	-
   %（例数） a）第24週時のSALTスコアがCOVID-19に関連する理由で欠測した場合、解析から除外し、その他の理由で欠測した場合はノンレスポンダーとみなして推定した達成割合 b）信頼区間はMiettinen and Nurminen法を用いて算出した c）p値はFarrington and Manning法を用いて算出し、有意水準を両側0.00125で検定した d）眉毛評価（EBA）スコアがベースラインから2段階以上の改善又はEBAスコアが3を達成した治験参加者［ベースライン時に眉毛に異常（すなわち、スコア3未満）を示した治験参加者のみ実施］（EBAは眉毛の脱毛の評価で、EBAスコア=0は「眉毛なし」、EBAスコア=3は「正常の眉毛」を示す） e）睫毛評価（ELA）スコアがベースラインから2段階以上の改善又はELAスコアが3を達成した治験参加者［ベースライン時に睫毛に異常（すなわち、スコア3未満）を示した治験参加者のみ実施］（ELAは睫毛の脱毛の評価で、ELAスコア=0は「睫毛なし」、ELAスコア=3は「正常の睫毛」を示す）

   副作用発現頻度（48週間）は本剤50mg群で46.2%（60/130例）であった。主な副作用はざ瘡6.2%（8/130例）、頭痛5.4%（7/130例）、下痢4.6%（6/130例）及び毛包炎4.6%（6/130例）であった²³⁾。

リトレシチニブはATPとの結合を阻害することによりJAK3及び5種類のTECファミリーキナーゼ（BMX、BTK、ITK、TEC及びTXK）を不可逆的に阻害する。

In vitroでの酵素阻害試験において、リトレシチニブのJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2に対するIC₅₀値はそれぞれ、9,710超、10,000超、33.1及び10,000nmol/L超であり²⁴⁾、細胞内におけるJAKアイソフォームが介在するシグナル伝達において、リトレシチニブはJAK3を介したシグナル伝達を阻害する²⁴⁾。

リトレシチニブはTECファミリーキナーゼに依存するCD8陽性T細胞及びNK細胞の細胞溶解能を阻害した²⁴⁾（in vitro）。

リトレシチニブは炎症性疾患モデルであるラットのアジュバント誘発関節炎モデル、マウスの化学物質誘発性及びT細胞移入大腸炎モデル並びに実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、炎症を抑制して疾患を改善した²⁵⁾（in vivo）。