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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能抑制を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄機能抑制により感染を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 水痘患者

   致命的全身障害があらわれることがある。

4. 9.1.4 B型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者

   B型肝炎ウイルスキャリアの患者及び既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合、投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型又はC型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており、死亡例が認められている。また本剤投与終了後にB型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている。,

投与しないこと。本剤の排泄遅延により副作用が強くあらわれるおそれがある。

投与しないこと。肝障害を増悪させるおそれがある。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット及びウサギ）で催奇形作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。母乳中への移行が報告されている。

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。低出生体重児、新生児、乳児（1歳未満）に対する臨床試験は実施していない。

腎機能検査値に十分注意し、患者の状態を観察しながら副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。腎機能等生理機能が低下していることが多く、メトトレキサートの排泄遅延により副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   冷感、呼吸困難、血圧低下等があらわれることがある。

2. 11.1.2 骨髄抑制（頻度不明）

   汎血球減少、無顆粒球症（前駆症状として発熱、咽頭痛、インフルエンザ様症状等があらわれる場合がある）、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄抑制、再生不良性貧血があらわれることがある。,

3. 11.1.3 感染症（頻度不明）

   呼吸不全にいたるような肺炎（ニューモシスティス肺炎等を含む）、敗血症、サイトメガロウイルス感染症、帯状疱疹等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、抗生剤、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 劇症肝炎、肝不全（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、肝不全、肝組織の壊死・線維化、肝硬変等の重篤な肝障害（B型又はC型肝炎ウイルスによるものを含む）があらわれることがある。,,

5. 11.1.5 急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー（いずれも頻度不明）

   急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー等の重篤な腎障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺炎、肺線維症、胸水（いずれも頻度不明）

   間質性肺炎、肺線維症、胸水等があらわれ、呼吸不全にいたることがあるので、観察を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には、速やかに胸部X線等の検査を行い、本剤の投与を中止するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

   発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 出血性腸炎、壊死性腸炎（いずれも頻度不明）

   出血性腸炎、壊死性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがあるので、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 膵炎（頻度不明）
10. 11.1.10 骨粗鬆症（頻度不明）

    骨塩量減少等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 脳症（白質脳症を含む）、その他の中枢神経障害、ギランバレー症候群（いずれも頻度不明）

    脳症（白質脳症を含む）、その他の中枢神経障害（痙攣、麻痺、失語、認知症、昏睡）、ギランバレー症候群があらわれることがある。

12. 11.1.12 *進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

    本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

• 〈メトトレキサート通常療法〉
  1. 14.1.1 通常、本剤に注射用蒸留水2mLを加えて溶解し、1mL中メトトレキサートとして2.5mgになるように調製する。
• 〈CMF療法、M-VAC療法〉
  1. 14.1.2 通常、本剤に注射用蒸留水2mLを加えて溶解し用いるか、あるいは生理食塩液又は5%ブドウ糖液20mLを加え溶解して用いる。
• 〈効能共通〉
  1. 14.1.3 調製した注射液は速やかに使用し、残液は廃棄すること。なお、本剤は防腐剤を含有しないので、調製にあたっては細菌汚染に注意すること。

筋肉内注射にあたっては、組織・神経などへの影響を避けるため下記の点に注意すること。

• 筋肉内投与はやむを得ない場合にのみ、必要最小限に行うこと。なお、特に同一部位への反復注射は行わないこと。また、新生児、低出生体重児、乳児、小児には特に注意すること。
• 神経走行部位を避けるよう注意すること。
• 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。

1. 15.1.1 本剤を長期使用した患者あるいは本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、悪性リンパ腫、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）等の二次発癌が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 免疫機能が抑制された患者にワクチンを接種した場合、抗体反応の欠如が報告されている。

• 〈メトトレキサート通常療法〉

  腎機能が正常な悪性腫瘍患者延べ98例にメトトレキサートの5、10、25、50mgを単回静脈内投与した。投与後のメトトレキサートの血中濃度は、投与1～2時間後をピークに徐々に減少し、投与24時間後で、いずれの投与量でも5.5×10⁻⁸mol/L以下になった²⁾（外国人データ）。

腎機能が正常な悪性腫瘍患者延べ98例にメトトレキサートの5、10、25、50mgを単回静脈内投与した。尿中排泄率は、投与後4時間で平均65%、24時間で平均90%あるいはそれ以上であった²⁾（外国人データ）。

• 〈メトトレキサート通常療法〉
  1. 17.1.1 白血病

     急性白血病、特に小児の急性白血病の寛解維持療法において、他の抗悪性腫瘍剤との併用により有用性が認められている。また、本剤に感受性の髄膜白血病に髄腔内単独投与又は放射線頭蓋照射との組合せにより、有用性が認められている^3),4)。

  2. 17.1.2 絨毛性疾患

     非転移性のみならず、転移性の絨毛性疾患に有用性が認められている^5),6)。

• 〈CMF療法〉
  1. 17.1.3 国内延べ26施設で完全例61例について行われた臨床試験成績の概要は、以下のとおりである。
     進行・再発乳癌の患者に対し、通常、シクロホスファミドを連日14日間65mg/m²経口投与し、メトトレキサート及びフルオロウラシルはいずれも第1日目及び第8日目にそれぞれ40mg/m²、500mg/m²静脈内投与する。
     これを1クールとして4週ごとに繰り返し行ったときの奏効率は36.1%（有効以上22例）である⁷⁾。
     （進行・再発乳癌患者における臨床効果の判定基準による）

1. 18.1.1 メトトレキサートは、葉酸を核酸合成に必要な活性型葉酸に還元させる酵素dihydrofolate reductase（DHFR）の働きを阻止し、チミジル酸合成及びプリン合成系を阻害して、細胞増殖を抑制する^8),9),10)。
   • 〈メトトレキサート通常療法〉
2. 18.1.2 正常細胞や感受性の高い癌細胞には、能動的に取り込まれ、殺細胞作用を示す⁸⁾。

• 〈CMF療法〉

  各種抗癌剤の抗腫瘍効果をSRC法（Subrenal capsule assay）で検討した結果、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシルの3剤併用の腫瘍増殖抑制率は、各単剤の腫瘍増殖抑制率を上回り68%まで上昇すると予測される¹¹⁾。