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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能抑制を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄機能抑制により感染を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 水痘患者

   致命的全身障害があらわれることがある。

4. 9.1.4 B型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者

   B型肝炎ウイルスキャリアの患者及び既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合、投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型又はC型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており、死亡例が認められている。また本剤投与終了後にB型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている。,

投与しないこと。本剤の排泄遅延により副作用が強くあらわれるおそれがある。

投与しないこと。肝障害を増悪させるおそれがある。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット及びウサギ）で催奇形作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。母乳中への移行が報告されている。

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。低出生体重児、新生児、乳児（1歳未満）に対する臨床試験は実施していない。

腎機能検査値に十分注意し、患者の状態を観察しながら副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。腎機能等生理機能が低下していることが多く、メトトレキサートの排泄遅延により副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれの療法においても頻度不明）

   冷感、呼吸困難、血圧低下等があらわれることがある。

2. 11.1.2 骨髄抑制（メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法で0.1～5%未満、その他の療法では頻度不明）

   汎血球減少、無顆粒球症（前駆症状として発熱、咽頭痛、インフルエンザ様症状等があらわれる場合がある）、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄抑制、再生不良性貧血があらわれることがある。,

3. 11.1.3 感染症（いずれの療法においても頻度不明）

   呼吸不全にいたるような肺炎（ニューモシスティス肺炎等を含む）、敗血症、サイトメガロウイルス感染症、帯状疱疹等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、抗生剤、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 劇症肝炎、肝不全（いずれの療法においても頻度不明）

   劇症肝炎、肝不全、肝組織の壊死・線維化、肝硬変等の重篤な肝障害（B型又はC型肝炎ウイルスによるものを含む）があらわれることがある。,,

5. 11.1.5 急性腎障害（メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法で0.1%未満、その他の療法では頻度不明）、尿細管壊死、重症ネフロパチー（いずれの療法においても頻度不明）

   急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー等の重篤な腎障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺炎（メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法で0.1%未満、その他の療法では頻度不明）、肺線維症、胸水（いずれの療法においても頻度不明）

   間質性肺炎、肺線維症、胸水等があらわれ、呼吸不全にいたることがあるので、観察を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には、速やかに胸部X線等の検査を行い、本剤の投与を中止するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれの療法においても頻度不明）

   発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 出血性腸炎（メトトレキサート・ホリナート救援療法で5%未満、その他の療法では頻度不明）、壊死性腸炎（いずれの療法においても頻度不明）

   出血性腸炎、壊死性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがあるので、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 膵炎（いずれの療法においても頻度不明）
10. 11.1.10 骨粗鬆症（いずれの療法においても頻度不明）

    骨塩量減少等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 脳症（白質脳症を含む）、その他の中枢神経障害、ギランバレー症候群（いずれの療法においても頻度不明）

    脳症（白質脳症を含む）、その他の中枢神経障害（痙攣、麻痺、失語、認知症、昏睡）、ギランバレー症候群があらわれることがある。

12. 11.1.12 *進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

    本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合は、MRI による画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

• 〈メトトレキサート通常療法〉
  1. 14.1.1 通常、本剤に生理食塩液20mLを加えて溶解し、1mL中メトトレキサートとして2.5mgになるように調製する。高濃度溶液が必要な場合には、注射用蒸留水2mLを加えて溶解し、1mL中メトトレキサートとして25mgになるように調製する。
• 〈CMF療法、メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法、M-VAC療法〉
  1. 14.1.2 通常、メトトレキサートを生理食塩液又は5%ブドウ糖液20mLに溶解して用いる。
• 〈メトトレキサート・ホリナート救援療法〉
  1. 14.1.3 通常、メトトレキサートを生理食塩液又は5%ブドウ糖液250～500mLに溶解して用いる。
• 〈効能共通〉
  1. 14.1.4 調製した注射液は速やかに使用し、残液は廃棄すること。なお、本剤は防腐剤を含有しないので、調製にあたっては細菌汚染に注意すること。

筋肉内注射にあたっては、組織・神経などへの影響を避けるため下記の点に注意すること。

• 筋肉内投与はやむを得ない場合にのみ、必要最小限に行うこと。なお、特に同一部位への反復注射は行わないこと。また、新生児、低出生体重児、乳児、小児には特に注意すること。
• 神経走行部位を避けるよう注意すること。
• 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。

• 〈メトトレキサート・ホリナート救援療法〉
  1. 14.3.1 本療法前に臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）は必ず実施すること。肝、腎、骨髄機能等がすべて正常又はこれに準ずることを確認し、本療法を開始すること。
  2. 14.3.2 尿を経時的にチェックしpH7.0以上に維持すること。
     500mLの補液あたり17～34mEqの炭酸水素ナトリウム（7%メイロン20mL1～2管/補液500mL）をメトトレキサート投与前日からホリナート救援投与終了まで継続投与すること。同時に十分な水分の補給（100～150mL/m²/時間）を行い、メトトレキサートの尿への排泄を促すよう考慮し、全尿量のチェックを経時的（6時間ごと）に行うこと。
  3. 14.3.3 アセタゾラミドの投与を行うこと。
     アセタゾラミドは利尿及び尿のアルカリ化作用を有するので、アセタゾラミド250～500mg/日をメトトレキサート投与前日からホリナートの救援投与終了まで経口又は静脈内投与すること。
• 〈メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉
  1. 14.3.4 本療法前に臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）は必ず実施すること。肝、腎、骨髄機能等がすべて正常又はこれに準ずることを確認し、本療法を開始すること。
  2. 14.3.5 メトトレキサートによる腎障害の予防のため、500mLの補液あたり34mEq炭酸水素ナトリウム（7%メイロン20mL2管/補液500mL）をメトトレキサート投与開始時から2時間かけて投与するとともに利尿及び尿のアルカリ化作用を有するアセタゾラミド250mgをメトトレキサート投与前約30分、投与後約5時間に経口又は静脈内投与すること。

• 〈メトトレキサート・ホリナート救援療法〉
  1. 14.4.1 白血球・血小板数が著減した場合、白血球・血小板輸血等の適切な処置を行い、必要に応じて抗生物質の投与を考慮すること。
  2. 14.4.2 メトトレキサート投与48時間後の血中濃度値は副作用モニターの観点から重要な指標となるので、48時間後の血中濃度の測定は必ず実施すること。
  3. 14.4.3 ホリナート救援投与開始72時間後もメトトレキサートの血中濃度が1×10^-7モル濃度以上の場合には、血中濃度が1×10^-7モル濃度未満になるまで十分な水分の補給、尿のアルカリ化及びホリナートの増量投与・ホリナート救援投与の延長等の処置を行うこと。
  4. 14.4.4 激しい口内潰瘍、下痢、下血等の症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと（例えば、1日数回100mLの水にホリナート15mgを加えた液を含嗽させた後、そのまま内服させる試みが報告されている）。
  5. 14.4.5 メトトレキサートの高い血中濃度持続による重篤な骨髄抑制、肝・腎機能の著しい低下、持続する口内潰瘍、下痢、下血等の副作用があらわれた場合には大量のホリナート救援投与を実施すること。
  6. 14.4.6 メトトレキサート投与後4日目に臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）を実施すること。
• 〈メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉
  1. 14.4.7 ホリナートの投与回数の目安は次のとおりである。
     腎機能の低下傾向などによるメトトレキサートの排泄遅延のおそれのある患者、又は一般状態の悪い患者（特に低栄養状態）では、投与回数を多くすることが望ましい（6回）。一般状態が良好で、かつ腎機能が正常な患者では、投与回数を少なくすることができる。
  2. 14.4.8 本療法により重篤な骨髄抑制、肝・腎機能の著しい低下、強い食欲不振、悪心、嘔吐、口内潰瘍、下痢、下血等の副作用があらわれた場合には、ホリナートの増量投与・投与期間の延長などの処置を行うこと。
  3. 14.4.9 嘔吐、激しい下痢のある患者には、ホリナート注射剤の投与を考慮すること。

1. 15.1.1 本剤を長期使用した患者あるいは本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、悪性リンパ腫、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）等の二次発癌が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 免疫機能が抑制された患者にワクチンを接種した場合、抗体反応の欠如が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈メトトレキサート通常療法〉

     腎機能が正常な悪性腫瘍患者延べ98例にメトトレキサートの5、10、25、50mgを単回静脈内投与した。投与後のメトトレキサートの血中濃度は、投与1～2時間後をピークに徐々に減少し、投与24時間後で、いずれの投与量でも5.5×10^-8mol/L以下になった⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈メトトレキサート・ホリナート救援療法〉
     1. (1) 肝・腎機能、骨髄機能の正常な骨肉腫患者27例にアドリアマイシン、ビンクリスチン及びメトトレキサート・ホリナート救援療法を施行した。メトトレキサートの投与量は100、150、200、250、300mg/kgあるいは350mg/kgで、いずれも6時間以内の点滴静注を行った。この時のメトトレキサート全投与量（180回）における平均血中濃度は、6時間後は1×10^-5mol/L以上を示し、72時間後に1×10^-7mol/L以下を示した。また、メトトレキサート投与量と血中濃度の関係については、投与後6、24、48時間後の血中濃度は投与量に依存して増加するが、72時間後の血中濃度は投与量に関係なく、1×10^-7mol/L以下を示した⁵⁾。
     2. (2) 小児の急性白血病及び悪性リンパ腫等の患者に対してメトトレキサート・ホリナート救援療法を施行し、延べ284例の血清中メトトレキサート濃度と延べ43例の髄液中濃度を測定した。メトトレキサートの投与量は25～100mg/kgで、これを6時間かけて点滴静注したとき、投与開始6時間後の血清中濃度は1.47～2.54×10^-4mol/Lであり、以後24時間後で1.24～8.60×10^-6mol/L、48時間以後は1×10^-7mol/Lのレベルまで低下した。また、髄液中濃度は、投与開始6時間後において25～50mg/kg投与群では8.15×10^-7mol/L、75～100mg/kg群で2.73×10^-6mol/Lを示し、24時間後はそれぞれ、4.59×10^-7mol/L、5.47×10^-7mol/Lであった。以後漸減し、72時間後にはいずれも1×10^-7mol/L以下に低下した⁶⁾。
     3. (3) 小児悪性腫瘍患者24例にメトトレキサート・ホリナート救援療法としてメトトレキサートの750～9000mg/m²を6時間点滴静注したときの血清中濃度を測定した。投与量750～1500mg/m²群（延べ98回）の投与開始24、48、72時間後のメトトレキサート血清中濃度は、それぞれ1.47×10^-6mol/L、1.92×10^-7mol/L、1.26×10^-7mol/L、投与量2250～3000mg/m²群（延べ68回）ではそれぞれ1.37×10^-6mol/L、1.95×10^-7mol/L、1.08×10^-7mol/L、投与量9000mg/m²群（延べ13回）ではそれぞれ1.52×10^-6mol/L、1.54×10^-6mol/L、0.97×10^-7mol/Lであった⁷⁾。
   • 〈メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉
     1. (4) 胃癌患者2例にメトトレキサート・フルオロウラシル交代療法を施行し、血清中メトトレキサート濃度を測定した。投与量はメトトレキサート100mg/m²、フルオロウラシル800mg/m²として、メトトレキサート静注1時間後にフルオロウラシルを1時間かけ点滴静注したとき、メトトレキサートは投与15分後に平均最高血清中濃度3.3×10^-5mol/Lとなり、以後漸減し、投与24時間後には血中から消失した⁸⁾。

• 〈メトトレキサート通常療法〉

  腎機能が正常な悪性腫瘍患者延べ98例にメトトレキサートの5、10、25、50mgを単回静脈内投与した。尿中排泄率は、投与後4時間で平均65%、24時間で平均90%あるいはそれ以上であった⁴⁾（外国人データ）。

• 〈メトトレキサート通常療法〉
  1. 17.1.1 白血病

     急性白血病、特に小児の急性白血病の寛解維持療法において、他の抗悪性腫瘍剤との併用により有用性が認められている。また、本剤に感受性の髄膜白血病に髄腔内単独投与又は放射線頭蓋照射との組合せにより、有用性が認められている^9),10)。

  2. 17.1.2 絨毛性疾患

     非転移性のみならず、転移性の絨毛性疾患に有用性が認められている^11),12)。

• 〈CMF療法〉
  1. 17.1.3 国内延べ26施設で完全例61例について行われた臨床試験成績の概要は、以下のとおりである。
     進行・再発乳癌の患者に対し、通常、シクロホスファミドを連日14日間65mg/m²経口投与し、メトトレキサート及びフルオロウラシルはいずれも第1日目及び第8日目にそれぞれ40mg/m²、500mg/m²静脈内投与する。
     これを1クールとして4週ごとに繰り返し行ったときの奏効率は36.1%（有効以上22例）である¹³⁾。
     （進行・再発乳癌患者における臨床効果の判定基準による）
• 〈メトトレキサート・ホリナート救援療法〉

  多施設共同研究による臨床試験成績の概要は以下のとおりである。

  1. 17.1.4 肉腫

     肺転移巣を有する肉腫35例（骨肉腫23例、その他の骨・軟部肉腫12例）において、肺転移巣の50%以上の縮小を指標として算出した有効率は20%（7例）である。特に、骨肉腫、肺転移の3例には、本療法により、転移巣の完全消失が認められている¹⁴⁾。

  2. 17.1.5 急性白血病

     他剤に無効でかつ中枢神経系浸潤の急性白血病10例に対する有効率は70%（10例中、完全寛解2例、不完全寛解5例）である。
     また、睾丸浸潤を来した急性白血病3例に対する有効率は67%（3例中、完全寛解1例、不完全寛解1例）である¹⁵⁾。

  3. 17.1.6 悪性リンパ腫

     他剤に無効でかつ中枢神経系浸潤の悪性リンパ腫6例に対する有効率は17%（6例中、完全寛解1例）である¹⁵⁾。

• 〈メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉
  1. 17.1.7 国内延べ24施設で完全例37例について行われた臨床試験成績の概要は以下のとおりである。
     胃癌の患者に対し、メトトレキサート100mg/m²（静注）投与後1～3時間後にフルオロウラシル600mg/m²（静注又は1時間以内点滴静注）投与するスケジュールを毎週繰り返し行ったときの奏効率は、40.5%（有効以上15例）である¹⁶⁾。
     （固形がん化学療法直接効果判定基準による）
     また、フルオロウラシル単独投与との比較試験の結果、有用性が認められている¹⁷⁾。

1. 18.1.1 メトトレキサートは、葉酸を核酸合成に必要な活性型葉酸に還元させる酵素dihydrofolate reductase（DHFR）の働きを阻止し、チミジル酸合成及びプリン合成系を阻害して、細胞増殖を抑制する^18),19),20)。
   • 〈メトトレキサート通常療法〉
2. 18.1.2 正常細胞や感受性の高い癌細胞には、能動的に取り込まれ、殺細胞作用を示す¹⁸⁾。
   • 〈メトトレキサート・ホリナート救援療法〉
3. 18.1.3 ある種の癌細胞（骨肉腫細胞等）では能動的に取り込む機構が欠落しているため、大量のメトトレキサート投与により受動的に取り込ませ、一定時間後にメトトレキサートの解毒剤であるホリナートを投与し、能動的にホリナートを取り込むことのできる正常細胞を救援する^19),20)。
   • 〈メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉
4. 18.1.4 フルオロウラシルは、生体内で活性代謝物となり、DNAの合成阻害又はRNAの機能障害を起こし、抗腫瘍活性を発揮する。メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法においては、前投与されたメトトレキサートのプリン合成阻害作用により増加した細胞内のPRPP（phosphoribosyl pyrophosphate）がフルオロウラシルの代謝を促進し、抗腫瘍効果を増強させると考えられている²¹⁾。

• 〈CMF療法〉

  各種抗癌剤の抗腫瘍効果をSRC法（Subrenal capsule assay）で検討した結果、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシルの3剤併用の腫瘍増殖抑制率は、各単剤の腫瘍増殖抑制率を上回り68%まで上昇すると予測される²²⁾。